Informations

Quel mécanisme supprime la libération de mélatonine chez l'homme ?

Quel mécanisme supprime la libération de mélatonine chez l'homme ?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Je regarde la mélanopsine, un pigment photo dans l'œil humain. L'une de ses actions est de déclencher les noyaux suprachiasmatiques SCN pour supprimer la libération de mélatonine. Je suis intéressé à apprendre quel est le mécanisme exact qui supprime réellement la libération de mélatonine. Est-ce une autre hormone ou un moyen de moduler la fonction de la glande pinéale ?


De Kalsbeek et al 1999 Neuroscience (lien 1, lien 2)

"L'activation photique médiée par la rétine des neurones du noyau suprachiasmatique induit la libération de GABA par les terminaisons nerveuses du noyau suprachiasmatique efférent, entraînant une inhibition de la libération de mélatonine par la glande pinéale."

Il semble donc que le GABA soit la clé. Lorsque la rétine est stimulée par la lumière, cela entraîne l'activation des neurones du SCN qui libèrent alors du GABA. Il y a beaucoup plus de détails dans l'article et ce n'est pas mon domaine, vous pouvez donc en tirer plus en lisant cela plutôt que mes tentatives de résumé.


Jetez un œil à ceci (surtout à la page 938) : Coordination du rythme circadien chez les mammifères par Steven M. Reppert & David R. Weaver Nature 418, 935-941 (29 août 2002) | doi: 10.1038/nature00965

Les potentiels d'action dépendants du sodium constituent le principal moyen par lequel le SCN transmet les sorties circadiennes à d'autres zones du cerveau et sont essentiels à son rôle de stimulateur cardiaque1.

Les molécules de signalisation des efférents du SCN comprennent les neurotransmetteurs et facteurs sécrétés. Un rôle de sortie pour les facteurs sécrétés provient des résultats des études de transplantation du SCN qui suggèrent que l'activité alternée des facteurs « inhibiteurs » et « d'activation » dérivés du SCN détermine les rythmes d'activité locomotrice (et donc les cycles repos/activité et sommeil/éveil) chez les rongeurs.

Il y avait aussi une mention de l'expression du gène per/cry.


Quel mécanisme supprime la libération de mélatonine chez l'homme ? - La biologie

La mélatonine a été étudiée principalement pour son rôle dans le sommeil et la régulation circadienne. La récente découverte de MTNR1B en tant que nouveau gène de risque de DT2 a suscité un grand intérêt pour le rôle de la mélatonine dans le contrôle de la glycémie chez les diabétologues et les chercheurs fondamentaux.

Malgré des recherches intensives, il existe des données apparemment contradictoires concernant les effets de la mélatonine et MTNR1B génotype sur le contrôle de la glycémie et désaccord sur le fait que la mélatonine peut augmenter ou diminuer la glycémie à jeun, la tolérance au glucose et le risque de DT2.

La concomitance de concentrations élevées de mélatonine avec l'apport alimentaire chez l'homme diminue la tolérance au glucose, tandis qu'une mélatonine élevée pendant le jeûne peut faciliter la récupération des cellules β.

Les travailleurs postés, les mangeurs de nuit et les utilisateurs de mélatonine sont sensibles aux effets indésirables provoqués par la concomitance de l'apport alimentaire et des niveaux élevés de mélatonine.

La dernière décennie a vu un regain d'intérêt pour l'hormone mélatonine, en partie attribuable à la découverte que la variation génétique dans MTNR1B – le gène du récepteur de la mélatonine – est un facteur de risque d'altération de la glycémie à jeun et de diabète de type 2 (DT2). Malgré des recherches intensives, il existe une confusion considérable et des données apparemment contradictoires sur les effets métaboliques de la mélatonine et MTNR1B variation et désaccord sur la question de savoir si la mélatonine est bénéfique ou délétère sur le plan métabolique, un problème crucial pour le développement de médicaments agonistes/antagonistes de la mélatonine et le temps de dosage. Nous proposons un cadre conceptuel – ancré dans la dimension du 'temps' – pour réconcilier les résultats paradoxaux de la littérature. Nous proposons que le moment relatif entre les concentrations élevées de mélatonine et le défi glycémique soit pris en compte pour mieux comprendre les mécanismes et les opportunités thérapeutiques de la signalisation de la mélatonine dans la santé et la maladie glycémiques.


Mélatonine : effets physiologiques chez l'homme

La mélatonine est un méthoxyindole synthétisé et sécrété principalement par la glande pinéale la nuit dans des conditions normales de lumière/obscurité. Le rythme endogène de sécrétion est généré par les noyaux suprachiasmatiques et entraîné dans le cycle lumière/obscurité. La lumière est capable de supprimer ou de synchroniser la production de mélatonine en fonction du programme lumineux. Le rythme nycthohémère de cette hormone peut être évalué par des dosages répétés de la mélatonine plasmatique ou salivaire ou de la sulfatoxymélatonine urinaire, principal métabolite hépatique. La fonction physiologique principale de la mélatonine, dont la sécrétion s'ajuste à la durée de la nuit, est de transmettre des informations concernant le cycle quotidien de la lumière et de l'obscurité aux structures corporelles. Ces informations sont utilisées pour l'organisation des fonctions, qui répondent aux changements de la photopériode tels que les rythmes saisonniers. La rythmicité saisonnière des fonctions physiologiques chez l'homme liée à une éventuelle altération du message de la mélatonine reste cependant limitée dans les zones tempérées dans des conditions de terrain. Aussi, la sécrétion quotidienne de mélatonine, qui est un signal biochimique nocturne très robuste, peut être utilisée pour l'organisation des rythmes circadiens. Bien que les fonctions de cette hormone chez l'homme soient principalement basées sur des corrélations entre les observations cliniques et la sécrétion de mélatonine, il existe des preuves que la mélatonine stabilise et renforce le couplage des rythmes circadiens, en particulier de la température centrale et des rythmes veille-sommeil. L'organisation circadienne d'autres fonctions physiologiques dépend également du signal de la mélatonine, par exemple les défenses immunitaires, antioxydantes, l'hémostase et la régulation du glucose. La différence entre les effets physiologiques et pharmacologiques de la mélatonine n'est pas toujours claire mais est basée sur la prise en compte de la dose et non de la durée du message hormonal. Il est admis qu'une dose « physiologique » fournit des taux plasmatiques de mélatonine du même ordre de grandeur qu'un pic nocturne. Le système de régulation de la sécrétion de mélatonine étant complexe, suivant des voies centrales et autonomes, il existe de nombreuses situations physiopathologiques où la sécrétion de mélatonine peut être perturbée. L'altération qui en résulte pourrait augmenter la prédisposition à la maladie, augmenter la gravité des symptômes ou modifier l'évolution et l'issue de la maladie. Les récepteurs de la mélatonine étant très largement distribués dans l'organisme, les indications thérapeutiques putatives de ce composé sont multiples. De grandes avancées dans ce domaine pourraient être réalisées en développant des essais multicentriques sur une large série de patients, afin d'établir l'efficacité de la mélatonine et l'absence de toxicité à long terme.

Mots clés: Rythmes circadiens Glande pinéale Humain Humain Mélatonine Mélatonine Physiopathologie Physiologie Physiologie Rythmes circadiens.


Examen systématique de l'impact de l'exposition à la lumière sur le rythme circadien humain

La lumière est nécessaire à la vie et la lumière artificielle améliore les performances visuelles et la sécurité, mais il existe une préoccupation croissante concernant les impacts potentiels de la lumière sur la santé et l'environnement. Les résultats d'un certain nombre d'études suggèrent qu'une exposition à la lumière mal programmée perturbe le rythme circadien chez l'homme, entraînant potentiellement d'autres effets sur la santé. Cependant, diverses méthodes ont été appliquées dans des études expérimentales individuelles sur les impacts circadiens induits par la lumière, y compris la définition de l'exposition à la lumière et les résultats. Ainsi, une revue systématique est nécessaire pour synthétiser les résultats. De plus, une revue des preuves scientifiques sur les impacts de la lumière sur le rythme circadien est nécessaire pour développer une méthode d'évaluation de la pollution lumineuse, c'est-à-dire les impacts négatifs de la lumière artificielle, dans l'analyse du cycle de vie (ACV). La pratique actuelle de l'ACV ne dispose pas de méthode pour évaluer la pollution lumineuse, ni en termes de santé humaine ni d'impacts écologiques. L'étude systématique de la littérature a été menée en recherchant deux concepts : la lumière et le rythme circadien. Le rythme circadien a été recherché avec des termes supplémentaires de mélatonine et de sommeil paradoxal. La recherche documentaire a abouti à 128 articles qui ont fait l'objet d'une collecte et d'une analyse de données. La sécrétion de mélatonine a été étudiée dans 122 articles et le sommeil paradoxal dans 13 articles. Les rapports sur la sécrétion de mélatonine ont été divisés en études avec une exposition spécifique à la lumière (101 rapports), généralement dans un environnement de laboratoire contrôlé, et des études sur les conditions d'éclairage dominantes typiques à la maison ou au travail (21 études). Les études ont généralement été menées sur des adultes dans la vingtaine ou la trentaine, mais très peu d'études ont été expérimentées sur des enfants et des personnes âgées. Étonnamment, de nombreuses études ont été menées avec un échantillon de petite taille : 39 études sur 128 ont été menées avec 10 sujets ou moins. Les critères de qualité des études pour une synthèse plus approfondie étaient une taille d'échantillon minimale de 20 sujets et fournissant des détails sur l'exposition à la lumière (spectre ou longueur d'onde d'éclairement, irradiance ou densité de photons). Cela a abouti à 13 études qualifiées sur la mélatonine et 2 études sur le sommeil paradoxal. Une analyse plus poussée de ces 15 rapports a indiqué qu'une exposition de deux heures à la lumière bleue (460 nm) le soir supprime la mélatonine, l'effet de suppression maximal de la mélatonine étant obtenu aux longueurs d'onde les plus courtes (424 nm, violet). La concentration de mélatonine s'est rétablie assez rapidement, dans les 15 minutes suivant l'arrêt de l'exposition, suggérant un impact à court terme ou simultané de l'exposition à la lumière sur la sécrétion de mélatonine. La sécrétion et la suppression de mélatonine étaient réduites avec l'âge, mais l'avance de phase circadienne induite par la lumière n'était pas altérée avec l'âge. L'exposition à la lumière le soir, la nuit et le matin a affecté la phase circadienne des niveaux de mélatonine. De plus, même les longueurs d'onde les plus longues (631 nm, rouge) et les expositions intermittentes à la lumière induisaient des réponses de réinitialisation circadienne, et l'exposition à de faibles niveaux de lumière (5 à 10 lux) la nuit lorsque l'on dormait les yeux fermés induisait une réponse circadienne. L'examen permet de développer davantage une méthode d'évaluation de la pollution lumineuse en ACV concernant les impacts induits par la lumière sur le système circadien humain.

Mots clés: sommeil paradoxal léger rythme circadien santé santé humaine mélatonine.


Que se passe-t-il si j'ai trop de mélatonine ?

Il existe de grandes variations dans la quantité de mélatonine produite par les individus et celles-ci ne sont associées à aucun problème de santé. Les principales conséquences de l'ingestion de grandes quantités de mélatonine sont la somnolence et la diminution de la température corporelle centrale. De très fortes doses ont des effets sur les performances du système reproducteur humain. Il existe également des preuves que des concentrations très élevées de mélatonine ont un effet antioxydant, bien que le but de celui-ci n'ait pas encore été établi.


La lumière bleue de la technologie mobile supprime toujours la mélatonine, l'hormone du sommeil, affectant la biologie humaine

L'utilisation croissante des smartphones, des tablettes et des liseuses électroniques continue de préoccuper les experts scientifiques. En 2014, le Pew Research Center a découvert que 90 % des Américains possèdent un téléphone portable, 58 % possèdent un smartphone, 32 % possèdent une liseuse électronique et 42 % possèdent une tablette, le tout peut-être sans connaître l'impact sur la biologie humaine.

Richard Stevens, un épidémiologiste travaillant au Centre de santé de l'Université du Connecticut, étudie les effets de la lumière bleue de la technologie mobile depuis trois décennies. Bien que lui aussi ait découvert que la lumière bleue émise par ces appareils inhibe le sommeil et les performances au travail, il a récemment découvert qu'il pourrait y avoir une chance de corriger la situation. C'est-à-dire que l'éclairage typique qui affecte la biologie humaine peut être amélioré.

"Nous apprenons qu'un meilleur éclairage peut réduire ces effets physiologiques", a déclaré Stevens dans un communiqué de presse. "Par cela, nous entendons des longueurs d'onde plus faibles et plus longues le soir, et en évitant le bleu vif des liseuses, des tablettes et des téléphones intelligents."

Cela peut ne pas en avoir l'air, mais lorsque vous utilisez la technologie mobile dans la nuit, suffisamment de lumière bleue est émise pour supprimer l'hormone du sommeil, la mélatonine. À son tour, cela perturbe le rythme circadien du corps, qui est le mécanisme biologique responsable d'un sommeil réparateur. Des recherches distinctes ont montré que le rythme circadien peut déterminer le rythme d'un cœur et d'un poids sains, ainsi que d'un foie sain. Il peut donc être préférable d'utiliser, par exemple, un livre papier plutôt qu'une liseuse lorsque vous essayez de vous endormir.

« Les effets physiologiques de la lumière la nuit et les perturbations du sommeil ont été « prouvés » dans le sens où il y a une acceptation générale dans la communauté scientifique de sa vérité. … Ce qui n'a pas été "prouvé", c'est que la lumière électrique la nuit augmente de manière causale le risque de cancer, d'obésité, de diabète et/ou de dépression », ont écrit Stevens et son co-auteur dans leur article récent.

La lumière bleue, cependant, n'est pas la seule à blâmer pour perturber l'horloge interne du corps. Les auteurs ont ajouté qu'il y avait également "une lumière inadéquate pendant la journée à l'intérieur des bâtiments pour une réinitialisation robuste de la rythmicité circadienne endogène humaine". Au cours des 50 dernières années, l'utilisation de la lumière électrique pour le travail et la vie domestique s'est considérablement développée, diminuant le temps que les gens passent à la lumière naturelle du soleil riche en vitamine D.

Une petite étude réalisée en 2013 a pris huit personnes avec des chronotypes variés – pensez aux oiseaux du matin et aux oiseaux de nuit – et les a envoyées camper dans le Colorado (où ils vivaient). Malgré la plage initiale d'heures de coucher des participants, les chercheurs ont constaté qu'il y avait beaucoup moins de variabilité entre eux vers la fin de l'étude.

C'est le fait que nous soyons moins exposés à la lumière naturelle pendant la journée et surexposés à la lumière bleue la nuit qui a un impact sur notre biologie. Les chercheurs découvrent qu'équilibrer cela "peut aider à réduire les conséquences physiologiques, cognitives et sur la santé des perturbations circadiennes". Encore une fois, cela pourrait signifier un livre papier au lieu d'un e-reader la nuit et des ampoules à incandescence pendant la journée. Ces ampoules, a déclaré Stevens, sont plus faibles et plus respectueuses de l'environnement circadien.


SYNTHÈSE ET MÉTABOLISME DE LA MÉLATONINE

Synthèse de la mélatonine

La mélatonine (N-acétyl-5-hydroxytryptamine) est synthétisée dans les pinéalocytes à partir du tryptophane, principalement pendant la phase sombre de la journée, lorsqu'il y a une augmentation importante de l'activité de la sérotonine-N-acétyltransférase (arylalkylamine N-acétyltransférase, AA -NAT), responsable de la transformation de la 5-hydroxytryptamine (5HT, sérotonine) en N-acétylsérotonine (NAS) (Figure 1). Enfin, la N-acétylsérotonine est convertie en mélatonine par l'acétylsérotonine O-méthyltransférase. Le déclin rapide de la synthèse avec un traitement lumineux la nuit semble dépendre de la protéolyse protéasomale (6). La disponibilité de l'AA-NAT et de la sérotonine joue un rôle limitant la production de mélatonine. L'ARNm AA-NAT est exprimé principalement dans la glande pinéale, la rétine et, dans une moindre mesure, dans certaines autres zones du cerveau, l'hypophyse et les testicules. L'activation AA-NAT est déclenchée par l'activation des récepteurs adrénergiques 㬡 et 𻄛 par NE (6). NE est le principal transmetteur via les récepteurs adrénergiques β-1 avec potentialisation par stimulation α-1. Les niveaux de NE sont plus élevés la nuit, d'environ 180 degrés en décalage avec le rythme de la sérotonine. La disponibilité de NE et de sérotonine stimule la synthèse de mélatonine. La dénervation sympathique pathologique ou traumatique de la glande pinéale ou l'administration d'antagonistes β-adrénergiques abolit la synthèse rythmique de la mélatonine et le contrôle clair-obscur de sa production.

Il est prouvé que la mélatonine peut être synthétisée dans d'autres sites du corps (peau, tractus gastro-intestinal, rétine, moelle osseuse, placenta) agissant de manière autocrine ou paracrine (7). Néanmoins, à l'exception de la glande pinéale, ces structures contribuent peu aux concentrations circulantes chez les mammifères, car après pinéalectomie, les niveaux de mélatonine restent indétectables (8). Il est important de noter que plusieurs autres facteurs, résumés dans le tableau 1, ont été liés à la sécrétion et à la production de mélatonine (9,10).

Tableau 1.

Facteurs influençant la sécrétion et la production de mélatonine humaine (9, 10)

FacteurEffet(s) sur la mélatonineCommenter
LégerSuppression㸰 lux blanc 460-480 nm le plus efficace
LégerDéphasage/ SynchronisationLes longueurs d'onde courtes les plus efficaces
Moment du sommeilDéphasageEn partie secondaire à l'exposition à la lumière
Posture↑ debout (nuit)
Exercer↑ déphasagesExercice difficile
ß-adrénocepteur-A↓ synthèseAnti-hypertenseurs
Interface utilisateur 5HT↑ fluvoxamineEffet métabolique
NE↑ changement de calendrierAntidépresseurs
MAOA I↑ peut changer de phaseAntidépresseurs
α-adrénocepteur-A↓ alpha-1, ↑ alpha-2
BenzodiazépinesVariable↓ diazépam, alprazolamMécanismes GABA
TestostéroneTraitement
CO
Estradiol↓ ? Pas clair
Cycle menstruelInconsistant↑ aménorrhée
FumeurModifications possibles ↑↓ ?
De l'alcoolDépend de la dose
CaféineRetards de liquidation (exogènes)
Aspirine, Ibuprofène
ChlorpromazineEffet métabolique
BensérazideChangement de phase possible, patients parkinsoniensAcide aminé aromatique décarboxylase-I

Abréviations : A : antagoniste, U : captation, I : inhibiteur, MAO : monoamine oxydase, OC : contraceptifs oraux, 5HT : 5-hydroxytryptamine.

Contrôle de la synthèse de la mélatonine : une hormone des ténèbres

Le rythme de production de mélatonine est généré et contrôlé en interne par des réseaux interactifs de gènes d'horloge dans le SCN bilatéral (11). Les dommages au SCN entraînent une perte de la majorité des rythmes circadiens. Le rythme du SCN est synchronisé à 24 heures principalement par le cycle lumière-obscurité agissant via la rétine et la projection rétinohypothalamique vers le SCN plus la nuit est longue plus la durée de sécrétion est longue, et la lumière oculaire sert à synchroniser le rythme à 24h et pour supprimer la sécrétion à la fin de la phase sombre, comme expliqué ci-dessus. L'exposition à la lumière est le facteur le plus important lié à la fonction de la glande pinéale et à la sécrétion de mélatonine. Une seule impulsion lumineuse quotidienne d'intensité et de durée convenables dans une obscurité par ailleurs constante est suffisante pour déphaser et synchroniser le rythme de la mélatonine sur 24h (12). La quantité de lumière nécessaire la nuit pour supprimer la sécrétion de mélatonine varie selon les espèces. Chez l'homme, des intensités de lumière à spectre complet de 2500 lux (la lumière domestique est d'environ 100 à 500 lux) ou une lumière de préférence dans la gamme bleue (460 à 480 nm) sont nécessaires pour supprimer complètement la mélatonine la nuit et modifier le rythme, mais des intensités plus faibles et #x0003c 200 lux pourraient supprimer la sécrétion (13-15). De plus, le degré de perception de la lumière entre les individus est lié à l'incidence de la désynchronisation circadienne le long de ces lignes, les personnes aveugles ayant une perception de la lumière inconsciente présentent une mélatonine anormalement synchronisée et d'autres rythmes circadiens (12,16,17). Certains sujets aveugles conservent un tractus rétinohypothalamique intact et donc une réponse normale à la mélatonine malgré un manque de perception consciente de la lumière (18,19). Il semble clair qu'une glande pinéale innervée intacte est nécessaire pour la perfection du changement de photopériode (20). La mélatonine fonctionne comme un signal paracrine dans la rétine, elle améliore la fonction rétinienne sous une lumière de faible intensité en induisant des changements photomécaniques et fournit une boucle fermée au système pinéale-rétine-SCN. Tous ensemble, ils sont les structures de base pour percevoir et traduire les effets non visuels de la lumière, et pour générer le rythme de la mélatonine par une rétroaction négative en boucle fermée (L'horloge, 𠇌ycles de sortie locomotrice circadiens kaput” et Bmal, “Gènes cérébraux et musculaires de type ARNT”), éléments de stimulation positifs (Par, “période et Cri, 𠇌ryptochrome” gènes) et les éléments négatifs (GCC, gènes contrôlés par l'horloge) de l'expression des gènes d'horloge dans le SCN (Figure 2).

Figure 2.

Représentation schématique du contrôle de la production et des fonctions de la mélatonine, en regard des mécanismes de synchronisation saisonnière et circadienne. Abréviations : SCN : noyau suprachiasmatique, PVN : noyau paraventriculaire, SCG : ganglion cervical supérieur, NA : noradrénaline (noradrénaline), RHT : tractus rétino-hypothalamique, CCG : gènes contrôlés par l'horloge. Basé sur un diagramme original du Dr Elisabeth Maywood, MRC Laboratory of Molecular Biology, Neurobiology Division, Hills Road Cambridge, CB2 2QH, Royaume-Uni.

Métabolisme de la mélatonine

Une fois synthétisée, la mélatonine est libérée directement dans la circulation périphérique (liée à l'albumine) et dans le LCR sans être stockée. Chez l'homme, la demi-vie de la mélatonine dans le sang est d'environ 40 minutes et elle est métabolisée dans le foie, convertie en 6-hydroxymélatonine principalement par le CYP1A2 et conjuguée à la 6-sulfatoxymélatonine (aMT6s) pour une excrétion urinaire ultérieure. La mesure des aMT6 urinaires est un bon marqueur de la sécrétion de mélatonine, car elle suit le même schéma avec un décalage d'environ 2 heures (21). Dans l'ensemble, les femmes ont des valeurs de mélatonine plasmatique légèrement plus élevées la nuit que les hommes (22). En moyenne, les niveaux maximaux de mélatonine plasmatique chez les adultes se produisent entre 02h00 et 04h00 et sont d'environ 60 à 70 pg/mL lorsqu'ils sont mesurés avec des tests de haute spécificité. Les concentrations dans la salive, comme les autres hormones, sont trois fois plus faibles que dans le plasma. Les concentrations minimales détectées sont inférieures à 5 pg/mL. Le rythme plasmatique de la mélatonine (timing et amplitude) est fortement corrélé avec les aMT6 urinaires. Bien qu'il existe une grande variabilité d'amplitude du rythme entre les sujets, le rythme normal de la mélatonine humaine est reproductible d'un jour à l'autre de manière intra-individuelle (Figure 3 et 4).

Figure 3.

Concentrations moyennes de mélatonine dans le plasma (noir, N=133), la salive (bleu, N=28) et la 6-sulfatoxymélatonine (aMT6s) dans les urines (rouge, N=88) à l'aide de dosages radio-immunologiques. Représentation schématique des valeurs normales moyennes (hommes et femmes en bonne santé de plus de 18 ans) du laboratoire du Dr Arendt&# x02019s.

Figure 4.

Mélatonine plasmatique et aMT6 urinaires dans des échantillons horaires pour montrer le retard du rythme des aMT6 urinaires par rapport à la mélatonine plasmatique (moyenne/SEM, N=14).

Production de mélatonine pendant le développement et tout au long de la vie

À la naissance, les niveaux de mélatonine sont presque indétectables, la seule source fœtale de mélatonine étant via la circulation placentaire. Les niveaux de mélatonine dans la circulation ombilicale fœtale reflètent la différence jour-nuit comme on le voit dans la circulation maternelle. La mélatonine maternelle envoie un signal circadien temporel au fœtus (appelé «programmation adaptative photopériodique maternelle»), préparant le SNC à gérer correctement les fluctuations environnementales jour/nuit après la naissance. Un rythme de mélatonine apparaît vers 2 à 3 mois de vie (23), les niveaux augmentant de façon exponentielle jusqu'à un pic à vie en moyenne chez les enfants prépubères. Les concentrations de mélatonine chez les enfants sont associées aux stades de la puberté de Tanner (24). Par la suite, une diminution constante se produit pour atteindre les concentrations adultes moyennes à la fin de l'adolescence (25,26). Les valeurs sont stables jusqu'à 35 à 40 ans, suivies d'une baisse de l'amplitude du rythme de la mélatonine et d'une baisse des niveaux avec le vieillissement, conduisant à des schémas veille-sommeil fragmentés. Chez les personnes de 90 ans, les taux de mélatonine sont inférieurs à 20 % des concentrations des jeunes adultes (27). La baisse de la production de mélatonine liée à l'âge est attribuée à différentes raisons : une calcification de la glande pinéale débutant tôt dans la vie et une altération de l'innervation noradrénergique de la glande ou de la capacité de détection de la lumière (mydriases oculaires, cataractes) (1,28). Fait intéressant, la pinéalectomie accélère le processus de vieillissement et plusieurs rapports suggèrent que la mélatonine a des propriétés anti-vieillissement (29).


Mélatonine et maladies cardiovasculaires : contexte génétique

Il est établi que les perturbations de la rythmicité circadienne sont associées au risque d'événements cardiovasculaires [109], mais il est difficile de résoudre ces problèmes car la principale hormone circadienne, à savoir la mélatonine, est modulée par plusieurs variables, notamment des facteurs génétiques et surtout environnementaux. Un certain nombre d'enquêtes récentes ont démontré comment des altérations du rythme circadien de la mélatonine peuvent être impliquées dans des résultats cardiovasculaires indésirables et peuvent également influencer les manifestations courantes des troubles métaboliques [110]. Jusqu'à 10 % du transcriptome pourraient être sous le contrôle de l'horloge circadienne [111]. La compréhension de la contribution spécifique de la mélatonine dans ce contexte peut être facilitée par le fait que les coûts de l'analyse de l'ADN ont été récemment réduits [ 112, 113 ].

La variabilité marquée de la production de mélatonine par la glande pinéale peut être due à des mutations dans les gènes codant pour des enzymes critiques impliquées dans la biosynthèse de la mélatonine [par ex. arylalkylamine N-acétyltransférase (AANAT) et tryptophane hydroxylase 1 (TPH1)]. Dans le cas du gène AANAT, onze polymorphismes mononucléotidiques (SNP) codants ont été décrits, six d'entre eux ayant une fonction similaire et cinq représentant des mutations faux-sens avec un acide aminé substitué par un autre [ 114 ]. Hohjoh et al. [ 115 ] ont démontré une relation entre le SNP rs28936679 dans le gène AANAT et le syndrome de retard de phase de sommeil. De plus, le SNP rs10488682 situé dans la région promotrice de TPH1 est lié à la synthèse de mélatonine [ 116 ]. Une maturation altérée du système photoneuroendocrinien causée par une absence génétique ou une mutation de ces enzymes peut provoquer un déséquilibre mortel dans les interactions chimiques entre la sérotonine, la progestérone, les catécholamines et le calcium intracellulaire. Cela souligne le fait qu'une libération circadienne ratée de mélatonine peut entraîner des maladies cardiovasculaires en raison de niveaux anormaux d'autres hormones (par exemple, des niveaux anormalement élevés d'aldostérone influencent la pression artérielle par la rétention d'eau) [ 117 ]. Il a été rapporté que les niveaux de mélatonine étaient significativement réduits chez les victimes du syndrome de mort subite du nourrisson par rapport aux témoins du même âge avec des victimes du syndrome de mort subite du nourrisson [ 118 ]. Il est émis l'hypothèse qu'une ontogenèse retardée de la mélatonine est un défi auquel sont confrontés les nouveau-nés à risque de syndrome de mort subite du nourrisson en raison de mutations génétiques ou de réponses cardiaques immatures [ 119 ]. Une carence en mélatonine peut potentiellement augmenter l'instabilité électrique du cœur pendant la période de sommeil. Ces observations suggèrent que le dépistage génétique chez les nouveau-nés à risque de troubles cardiaques pourrait être important dans les stratégies de protection de la conception.

Deux récepteurs membranaires couplés aux protéines G pour la mélatonine ont été clonés et sont identifiés comme MTNR1A (MT1) et MTNR1B (MT2) [120]. Chez les mammifères, ces récepteurs de la mélatonine sont exprimés dans la majorité des tissus centraux et périphériques dont le système cardiovasculaire [ 121, 122 ]. Ces récepteurs partagent un degré élevé d'homologie de séquence avec le récepteur couplé à la protéine G 50 (GPR50), qui joue un rôle central dans la médiation des effets intracellulaires de nombreux neurotransmetteurs et hormones, dont la mélatonine [123]. Il existe neuf SNP codants dans le gène MTNR1A (5 faux-sens, 3 synonymes et 1 insertion) et neuf autres SNP codants dans le gène MTNR1B (7 faux-sens et 2 synonymes). Ces SNP peuvent être associés à des récepteurs de la mélatonine moins efficaces et à des modes d'expression spécifiques, soulignant la possibilité de nouvelles voies de syndrome cardiovasculaire et de thérapies préventives potentielles.

Des approches en deux étapes, une association à l'échelle du génome suivie d'un génotypage sélectif des SNP, ont été adoptées comme stratégie efficace pour personnaliser la médecine en identifiant les individus à haut risque cardiovasculaire. Une limitation majeure est le nombre modeste de marqueurs liés à la mélatonine inclus dans les analyses indépendantes en cours, en particulier lorsqu'une grande proportion d'associations de maladies peuvent bien être spécifiques à une population, ou sont probablement dues au hasard. La découverte de variantes génétiques de la voie de la mélatonine liées à l'obésité et aux traits du prédiabète est manifestement associée à des troubles cardiovasculaires, notamment l'hypertension et l'athérosclérose, résultant des effets des SNP au sein du locus MTNR1B [ 124 ]. Des études récentes sur des individus porteurs de l'allèle G mineur du SNP rs10830963 dans le gène MTNR1B ont révélé que ce sous-type de récepteur de la mélatonine est associé à des taux de glucose plus élevés et à un risque accru de diabète [125-127]. Parmi un certain nombre de variations physiologiques, le SNP rs1562444 situé dans la région 3'-non traduite de MTNR1B pourrait être associée à la polyarthrite rhumatoïde en modifiant son expression appropriée ou le repliement de l'ARN [ 128 ]. En outre, trois études d'association à l'échelle du génome ont identifié deux SNP dans le MTNR1B (rs1387153, rs10830963) prédisant la susceptibilité au diabète de type 2. [ 129 ].

Ceux-ci peuvent être de bons exemples sur la façon dont différents génotypes affectant la production de mélatonine ou la fonction de ses récepteurs pourraient être utiles pour susciter le risque de maladie cardiovasculaire étant donné les effets modestes des variantes communes qui contribuent à ces traits complexes.

L'objectif des études en cours est d'identifier les polymorphismes géniques qui confèrent une susceptibilité à l'inflammation, des variations de la pression artérielle ou encore ceux affectant l'efficacité thérapeutique de certains médicaments cardiovasculaires [130, 131]. Récemment, deux SNP (rs10455872 et rs3798220) ont été identifiés au locus codant pour la lipoprotéine Lp(a), qui sont fortement associés à la fois à un niveau accru de lipoprotéine Lp(a) et à un risque élevé de maladie coronarienne [132]. Cependant, il existe également des résultats indiquant que les SNP du gène du récepteur lié à la mélatonine (GPR50) pourraient être associés aux taux circulants de triglycérides et de lipoprotéines de haute densité [133], et des résultats supplémentaires suggèrent que la mélatonine peut inhiber l'activité de la lipoprotéine lipase [133]. 134 ].

Enfin, il convient de souligner que nous avons évalué la relation entre les polymorphismes de la protéine C réactive, à savoir 1059G>C, rs1800947 et MTNR1A (G166E, rs28383653) pour déterminer si ces deux SNP sont associés à un risque accru d'infarctus du myocarde aigu. Nous avons réalisé une étude cas-témoins chez 300 patients consécutifs présentant un infarctus aigu du myocarde et 250 témoins sains (données non publiées). Pour valider cette association, nous examinons actuellement des panels de sujets plus larges pour un ensemble étendu de marqueurs, y compris plusieurs variantes génétiques de la voie de la mélatonine. L'information des nouveaux SNP pourrait être liée à l'avancement des facteurs de risque cardiovasculaire ou au moins à proposer de nouvelles façons de traiter les événements cardiovasculaires liés à l'horloge circadienne. De plus, la pertinence des polymorphismes identifiés pour la structure ou la fonction des protéines sera requise pour fournir des informations sur le mécanisme pathologique qui pourrait sous-tendre divers syndromes cardiovasculaires.


Résultats

L'apparition et la durée de la mélatonine sont affectées par l'exposition nocturne à la lumière ambiante

Dans l'étude 1, les changements dans le profil de la mélatonine ont été comparés chez les sujets (n = 104) exposés à la lumière ambiante ou à une faible lumière avant de dormir (Fig. 1). Dans la lumière ambiante, l'apparition de la mélatonine s'est produite 23 min (IQR, 1 h 36 min) avant le sommeil programmé, alors qu'en faible luminosité, l'apparition de la mélatonine s'est produite 1 h 57 min (IQR, 1 h 16 min) avant l'heure du coucher programmée (P < 0,05, figure 2A et tableau 1). En revanche, le moment du décalage de la mélatonine ne différait pas significativement entre la lumière ambiante et les conditions de faible luminosité. Ainsi, en raison de son effet sur l'apparition de la mélatonine, l'exposition à la lumière ambiante avant le coucher a raccourci la durée de la mélatonine de 1 h 32 min (IQR, 1 h 6 min) par rapport à une exposition à une lumière tamisée (8 h 45 min vs. 10h17min, P < 0.05 Fig. 2B et Tableau 1).

Ensuite, nous avons examiné les changements dans le moment de l'apparition et de la compensation de la mélatonine chez les participants individuels. We found that 99.0% of participants (103 of 104) exhibited an earlier melatonin onset in dim light (d 3) vs. room light (d 2), and 78.6% of these individuals exhibited an earlier onset by more than an hour ( Fig. 2C). In contrast, only 58.6% of participants showed an earlier melatonin offset in dim light vs. room light, indicating that melatonin offset was not affected by the difference in lighting conditions ( Table 1 and Fig. 2D). During two cycles of exposure to dim light, most participants showed a small daily delay (∼12 min) in the timing of melatonin onset and offset, 78.9 and 67.3% of individuals, respectively ( Fig. 2, E and F), which is consistent with the longer-than-24-h intrinsic period of the human circadian system reported in previous studies ( 34).

To determine the effect of room light exposure on melatonin concentration before sleep, we compared the AUC for melatonin measured on d 2 (<200 lux) vs. d 3 (<3 lux). In dim light, the onset of nocturnal melatonin secretion occurred before scheduled sleep in 98% of participants (102 of 104). In these individuals, exposure to room light from the onset of melatonin until bedtime reduced melatonin concentration by 71.4% (IQR, 32.2%) relative to exposure to dim light 24 h later (P < 0.001, Fig. 3). In contrast, exposure to room light after awakening did not reduce melatonin levels (P = 0.802) in participants whose melatonin offset occurred after scheduled wake time in dim light (n = 64).

Exposure to room light suppresses melatonin during the usual hours of sleep

To test directly whether the later melatonin onset that we observed in room light was due to melatonin suppression, in study 2, we examined the melatonin rhythm under constant routine conditions in room light (n = 5, <200 lux) ( Fig. 4). Compared with the melatonin rhythm observed when participants slept in darkness, exposure to room light during the normal hours of sleep suppressed melatonin strongly in four of five individuals (percent suppression: 92.5, 90.9, 79.6, 76.9, and 29.3%). In another group of participants (n = 8) who were exposed to a slightly higher level of ambient light (∼200 lux at the level of the eyes), there was robust melatonin suppression in seven of eight individuals (percent suppression: 87.6, 87.1, 73.7, 62.7, 54.2, 53.0, 51.1, and −1.3%). Hence, in 11 of 13 trials, exposure to room light in participants who were kept awake during the usual hours of sleep suppressed melatonin by more than half the amount measured during sleep in darkness.


What mechanism suppresses melatonin release in humans? - La biologie

The pineal gland or epiphysis synthesizes and secretes melatonin , a structurally simple hormone that communicates information about environmental lighting to various parts of the body. Ultimately, melatonin has the ability to entrain biological rhythms and has important effects on reproductive function of many animals. The light-transducing ability of the pineal gland has led some to call the pineal the "third eye".

Anatomy of the Pineal Gland

The pineal gland is a small organ shaped like a pine cone (hence its name). It is located on the midline, attached to the posterior end of the roof of the third ventricle in the brain. The pineal varies in size among species in humans it is roughly 1 cm in length, whereas in dogs it is only about 1 mm long. To observe the pineal, reflect the cerebral hemispheres laterally and look for a small grayish bump in front of the cerebellum. The images below shows the pineal gland of a horse in relation to the brain.

Histologically, the pineal is composed of "pinealocytes" and glial cells. In older animals, the pineal often is contains calcium deposits ("brain sand").

How does the retina transmit information about light-dark exposure to the pineal gland? Light exposure to the retina is first relayed to the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus, an area of the brain well known to coordinate biological clock signals. Fibers from the hypothalamus descend to the spinal cord and ultimately project to the superior cervical ganglia, from which post-ganglionic neurons ascend back to the pineal gland. Thus, the pineal is similar to the adrenal medulla in the sense that it transduces signals from the sympathetic nervous system into a hormonal signal.

Melatonin: Synthesis, Secretion and Receptors

The precursor to melatonin is serotonin, a neurotransmitter that itself is derived from the amino acid tryptophan. Within the pineal gland, serotonin is acetylated and then methylated to yield melatonin.

Synthesis and secretion of melatonin is dramatically affected by light exposure to the eyes. The fundamental pattern observed is that serum concentrations of melatonin are low during the daylight hours, and increase to a peak during the dark.

Examples of the circadian rhythm in melatonin secretion in humans is depicted in the figure to the right (adapted from Vaughn, et al, J Clin Endo Metab 42:752, 1976). The dark gray bars represent night, and serum melatonin levels are shown for two individuals (yellow versus light blue). Note that blood levels of melatonin are essentially undetectable during daytime, but rise sharply during the dark. Very similar patterns are seen in other species. The duration of melatonin secretion each day is directly proportional to the length of the night.

The mechanism behind this pattern of secretion during the dark cycle is that activity of the rate-limiting enzyme in melatonin synthesis - serotonin N-acetyltransferase (NAT) - is low during daylight and peaks during the dark phase. In some species, circadian changes in NAT activity are tightly correlated with transcription of the NAT messenger RNA, while in other species, post-transcriptional regulation of NAT activity is responsible. Activity of the other enzyme involved in synthesis of melatonin from serotonin - the methyltransferase - does not show regulation by pattern of light exposure.

Two melatonin receptors have been identified from mammals (designated Mel1A and Mel1B) that are differentially expressed in different tissues and probably participate in implementing differing biologic effects. These are G protein-coupled cell surface receptors. The highest density of receptors has been found in the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus, the anterior pituitary (predominantly pars tuberalis) and the retina. Receptors are also found in several other areas of the brain.

Melatonin is synthesized not only in the pineal gland, but in a broad range of other tissues. It is also present in all microorganisms, animals and plants, consumption of which additional sources of melatonin.

Biological Effects of Melatonin

Melatonin has important effects in integrating photoperiod and affecting circadian rhythms. Consequently, it has been reported to have significant effects on reproduction, sleep-wake cycles and other phenomena showing circadian rhythm.

Effects on Reproductive Function

Seasonal changes in daylength have profound effects on reproduction in many species, and melatonin is a key player in controlling such events. In temperate climates, animals like hamsters, horses and sheep have distinct breeding season. During the non-breeding season, the gonads become inactive (e.g males fail to produce sperm in any number), but as the breeding season approaches, the gonads must be rejuvenated. Photoperiod - the length of day vs night - is the most important cue allowing animals to determine which season it is. As you've probably deduced by now, the pineal gland is able to measure daylength and adjust secretion of melatonin accordingly. A hamster without a pineal gland or with a lesion that prevents the pineal from receiving photoinformation is not able to prepare for the breeding season.

The effect of melatonin on reproductive systems can be summarized by saying that it is anti-gonadotropic. In other words, melatonin inhibits the secretion of the gonadotropic hormones luteinizing hormone and follicle stimulating hormone from the anterior pituitary. Much of this inhibitory effect seems due to inhibition of gonadotropin-releasing hormone from the hypothalamus, which is necessary for secretion of the anterior pituitary hormones.

One practical application of melatonin's role in controlling seasonal reproduction is its use to artificially manipulate cycles in seasonal breeders. For example, sheep that normally breed only once per year can be induced to have two breeding seasons by treatment with melatonin.

Effects on Sleep and Activity

Melatonin is probably not a major regulator of normal sleep patterns, but undoubtedly has some effect. One topic that has generated a large amount of interest is using melatonin alone, or in combination with phototherapy, to treat sleep disorders. There is some indication that melatonin levels are lower in elderly insomniacs relative to age matched non-insomniacs, and melatonin therapy in such cases appears modestly beneficial in correcting the problem.

Another sleep disorder is seen in shift workers , who often find it difficult to adjust to working at night and sleeping during the day. The utility of melatonin therapy to aleviate this problem is equivocal and appears not to be as effective as phototherapy. Still another condition involving disruption of circadian rhythms is jet lag . In this case, it has repeatedly been demonstrated that taking melatonin close to the target bedtime of the destination can alleviate symptoms it has the greatest beneficial effect when jet lag is predicted to be worst (e.g. crossing many time zones).

In various species, including humans, administration of melatonin has been shown to decrease motor activity, induce fatigue and lower body temperature, particularly at high doses. The effect on body temperature may play a significant role in melatonin's ability to entrain sleep-wake cycles, as in patients with jet lag.

Other Effects of Melatonin

One of the first experiments conducted to elucidate the function of the pineal, extracts of pineal glands from cattle were added to water containing tadpoles. Interestingly, the tadpoles responded by becoming very light in color or almost transparent due to alterations in melanin pigment distribution. Although such cutaneous effects of melatonin are seen in a variety of "lower species", the hormone does not have such effects in mammals or birds.

Melatonin Supplementation

Melatonin is readily absorbed after consumption and dietary supplements containing melatonin are useful in some circumstances, including adult sleep disorders and jet lag. Additionally, there is increasing evidence that melatonin protects against a variety of cardiovascular diseases and that supplementation, especially in the elderly, who have decreased endogenous synthesis, may be useful as a cardioprotective. Some caution is required - there have been instances of children becoming ill after consumption of melatonin gummies candy.

References and Reviews

  • Jiki Z, Lacour S, Nduhirabandi F. Cardiovascular benefits of dietary melatonin: A myth or a reality? Front Physiol 2018 9:528-45.
  • Holst SC, Valomon A, Landolt H. Sleep pharmacogenetics: Personalized sleep-wake therapy. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2016 56:577-603.
  • Xie Z, Chen F, Wa L, etc. A review of sleep disorders and melatonin. Neurol Res 2017 39:559-565.