Informations

Quels facteurs limitent la forme et la taille d'un organe

Quels facteurs limitent la forme et la taille d'un organe


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Nous savons tous que l'anatomie traite de la structure du système humain. Je suis intéressé à connaître les facteurs qui déterminent la forme et la taille de chaque organe du corps. Par exemple, nous savons que les reins sont en forme de haricot, l'estomac est un organe en forme de C.

Au cours de la phase de développement, comme la mitose, et d'autres voies cellulaires, quels facteurs définissent une limite pour la division cellulaire, de sorte qu'un organe prenne sa taille et sa forme respectives.


Étagère à livres

Bibliothèque NCBI. Un service de la National Library of Medicine, National Institutes of Health.

Sous-comité de l'Institut de médecine (États-Unis) sur la gestion du poids militaire. Gestion du poids : État de la science et opportunités pour les programmes militaires. Washington (DC): National Academies Press (États-Unis) 2004.


Introduction

L'Homme de Vitruve, illustre dessin de Vinci, représente avec une précision inégalée la symétrie et les proportions du corps humain. Pour les artistes de la Renaissance, les proportions du corps évoquaient la beauté et la place de l'Homme au centre de l'univers. Pour les biologistes du développement, ces propriétés se rapportent à une série complexe de phénomènes reliant la génétique, la signalisation, la rétroaction mécanique, la robustesse et la précision. D'un point de vue mécanique, le contrôle de la taille des organes résulte de l'intégration complexe de programmes autonomes, dans lesquels les signaux intrinsèques spécifient l'identité, la structuration et les propriétés de croissance des organes, et les contrôles systémiques ajustent la croissance des organes aux signaux de développement et environnementaux. Mais quels sont les rôles respectifs de ces deux types de contrôle ? Quelles sont les contributions des programmes génétiques déterministes par rapport aux mécanismes d'auto-organisation ? Et quels sont les moteurs de croissance et les règles de taille ? Telles sont les nombreuses questions en suspens dans ce domaine. Dans ce court article Spotlight, nous discutons des avancées récentes et des défis futurs de cette fascinante discipline de la biologie, qui se situe au carrefour de la morphogenèse, du métabolisme, de la mécanobiologie, de la régénération tissulaire, de la biologie organoïde, de la modélisation mathématique et de la biologie évolutive.


La forme encore incomprise du clitoris

Un modèle imprimé en 3D de l'organe peut-il changer les vues sur la sexualité féminine ? Oui et non. Une leçon de choses.

Le clitoris n'est vraiment pas si déroutant. Ou ça ne devrait pas être, de toute façon. Néanmoins, reconnaître la forme, la taille ou même l'existence de cette partie essentielle du corps n'a pas toujours été la norme, même dans la profession médicale. Comme le dit un rapport de 2005 de l'American Urological Association, « l'anatomie du clitoris n'a pas été stable dans le temps comme on pouvait s'y attendre. Dans une large mesure, son étude a été dominée par des facteurs sociaux.

Cependant, annoncé par certains comme une révolution sexuelle et physiologique, un nouveau modèle imprimé en 3D du clitoris est utilisé pour changer le point de vue du public sur la sexualité féminine. Téléchargeable gratuitement, le modèle grandeur nature a été conçu par l'ingénieure, sociologue et chercheuse indépendante française Odile Fillod et sorti au début de l'année dernière.

Long de 10 centimètres, de la pointe du gland au bout d'un « crus » (ou jambe), le modèle clitoris est plus gros que prévu. C'est tactique : il a été créé pour dissiper la désinformation. De nombreux dictionnaires et même des textes médicaux qualifient le clitoris de « de la taille d'un pois ».

Les récits historiques du clitoris sont en proie au dénigrement ou à l'ignorance. Bien que Magnus, un érudit renommé du Moyen Âge, considérait le clitoris comme homologue au pénis, tous ceux qui lui ont succédé n'étaient pas d'accord. Au XVIe siècle, Vésale affirmait que le clitoris n'apparaissait pas chez les « femmes en bonne santé ». Les Malleus Maleficarum, un guide de 1486 pour trouver des sorcières, a suggéré que le clitoris était la « tétine du diable » si le tissu devait être trouvé sur une femme, cela prouverait son statut de sorcière. Et dans les années 1800, les femmes considérées comme souffrant d'« hystérie » étaient parfois soumises à des clitoridectomies.

Ce n'est qu'en 1981 que la Fédération des cliniques féministes pour la santé des femmes a créé des images anatomiquement correctes du clitoris. Publié dans Une nouvelle vision du corps d'une femme, les images faisaient partie d'une tentative plus large de fournir des informations complètes et précises aux femmes pour soutenir leur santé. Des décennies plus tard, en 2009, la première échographie 3D du clitoris stimulé a été réalisée par des chercheurs français.

L'ignorance persiste aujourd'hui. Comme l'explique Jane Chalmers, clinicienne et chercheuse en physiothérapie à l'Université de Western Sydney, le sujet du clitoris est toujours évité ou ignoré. "Plusieurs grands manuels médicaux omettent le clitoris, ou l'étiquettent sur des diagrammes mais n'en ont aucune description en tant qu'organe", dit-elle. « Cela contraste grandement avec le pénis qui est toujours traité en profondeur dans ces textes. »

En tant que chercheuse qui se concentre également sur la vulve et le bassin, Chalmers dit qu'elle est souvent harcelée en ligne. « Je suis souvent confronté à des questions : Pourquoi voudriez-vous étudier cette?’ et des commentaires sarcastiques du genre ‘Elle doit être lesbienne.’ »

Le problème, beaucoup suggèrent, commence tôt. Un document de recherche récent a examiné 55 études qualitatives dans plus de 10 pays. Ses auteurs ont découvert que les jeunes ont tendance à avoir une vision négative de l'éducation sexuelle qu'ils reçoivent à l'école. Les chercheurs ont noté que de nombreux étudiants ont déclaré que très peu de choses avaient été dites sur le plaisir sexuel, en particulier le plaisir féminin.

En France, pays d'origine du modèle clitoris, l'éducation sexuelle enseigne souvent des attitudes dépassées, selon Fillod. Les directives officielles pour l'éducation sexuelle sont « terriblement sexistes, hétéronormatives, voire homophobes », dit-elle. En particulier, les normes sociales sont souvent liées à tort à des informations biologiques. Par exemple, Fillod explique qu'on enseigne aux enfants « que les garçons se concentrent davantage sur la sexualité génitale, tandis que les filles se soucient davantage de l'amour et de la qualité des relations, en partie à cause de leurs « caractéristiques anatomiques et physiologiques spécifiques ». son inquiétude au sujet de ce programme. En 2015, le Haut Conseil à l'Égalité, un organisme gouvernemental qui surveille l'égalité des genres, a signalé que l'éducation sexuelle en milieu scolaire en France était criblée de sexisme.

Déterminé à faire quelque chose pour résoudre le problème, Fillod s'est associé à une société de production de films documentaires basée à Toulouse pour préparer une série de vidéos avec des matériaux alternatifs. Dans le processus, Fillod s'est rendu compte qu'un modèle 3D grandeur nature du clitoris serait une aide visuelle utile. « Dans les manuels de biologie français, explique-t-elle, le clitoris est jamais correctement représentés dans les dessins montrant l'appareil génital féminin, et même assez souvent pas représentés du tout.

En tant qu'ingénieur à l'École Centrale Paris, qui étudie de manière indépendante les questions de sexe et de genre dans les sciences biomédicales depuis 2013, Fillod était préparé à cette tâche. "Fournir un modèle gratuit et en accès libre qui pourrait être imprimé en 3D par n'importe qui est apparu comme une solution idéale", dit-elle. "Ce ne serait pas juste pour moi et cette vidéo, mais pour tous ceux qui souhaitent utiliser un tel modèle 3D à des fins éducatives."

Avant de pouvoir créer un modèle, Fillod devait comprendre ce que l'on savait du clitoris. Une revue de la littérature scientifique disponible a fourni à Fillod une forme définie et une taille moyenne réaliste du clitoris et des bulbes. Avec les dimensions comprises, Fillod a collaboré avec le fablab de la Cité des Sciences et de l'Industrie à Paris, un musée scientifique. Ils l'ont aidée à transformer les données en modèle imprimable stylisé.

Le modèle peut être téléchargé et imprimé par toute personne ayant accès à une imprimante 3D. Il est « anatomiquement correct, grandeur nature et en 3D, ce qui est de loin supérieur aux dessins généralement disponibles », explique Fillod. Qu'un clitoris grandeur nature mesure 10 centimètres peut être le premier choc, mais la forme en triangle de l'organe est certainement le second.

Fillod dit qu'elle espère que le modèle contribuera à une meilleure connaissance de l'anatomie génitale des femmes. Il pourrait être utilisé pour l'éducation sexuelle dans les écoles, par exemple. Mais tous ceux qui pourraient rencontrer un clitoris ont aussi quelque chose à apprendre du modèle. Chalmers explique qu'il est important de comprendre ce « petit organe soigné » car les professionnels de la santé commencent maintenant à comprendre qu'il a un rôle dans la santé immunitaire. Être capable d'identifier et de comprendre le clitoris signifie savoir quand quelque chose ne va pas, à la fois pour les femmes et pour leurs médecins.

Considérant le fait que les douleurs clitoridiennes (ainsi que les infections, les inflammations et les maladies) sont assez courantes, Chalmers soutient qu'une meilleure compréhension du clitoris est essentielle. Elle ajoute que le clitoris étant étroitement lié au plaisir sexuel féminin, le manque de connaissance à son sujet amplifie les inégalités pour les femmes.

Cela est peut-être sur le point de changer. Selon Fillod, les sexothérapeutes, les éducateurs sexuels, les infirmières scolaires, les professeurs de biologie et les institutions d'information sexuelle ont tous manifesté leur intérêt pour l'utilisation du modèle. Et certaines écoles françaises l'ont déjà adopté, bien que Fillod s'attend à ce que l'utilisation à des fins d'éducation sexuelle ne soit pas généralisée à moins que le ministère de l'Éducation ne soutienne l'idée. Néanmoins, le modèle est sûr de lancer des conversations, même parmi ceux qui lisent à son sujet. La taille et la forme présentent une réalité anatomique qu'il est plus difficile d'ignorer qu'un petit dessin ou une description écrite. Comme l'a conclu l'American Urological Association en 2005, « Il est impossible de transmettre l'anatomie du clitoris dans un seul diagramme. »

Plus loin de la France, la médiatisation mondiale du modèle révèle un intérêt à en savoir plus sur le clitoris. Mais les mêmes préjugés culturels qui ont inspiré le modèle se sont attachés à sa réception. "Certains des journalistes qui m'ont interviewé et publié un article à ce sujet voulaient clairement envoyer une sorte de message", dit Fillod, citant une myriade d'exemples de différents motifs attachés à ce qui devrait être un modèle scientifique. "Mes inquiétudes concernant cette désinformation concernent principalement la création de nouvelles légendes urbaines qui renforcent les stéréotypes de genre et la dichotomie sexuelle."

Bien que les idées fausses perdurent inévitablement, le modèle de Fillod n'est pas le seul à lutter contre le manque de « connaissance culturelle », comme on l'appelle désormais. Cliteracy, un projet dirigé par l'artiste Sophia Wallace, explore l'histoire du clitoris, les mythes qui l'entourent et une introduction aux artistes qui ont défié les idées fausses du passé.

Quant au modèle, il y a plus à faire. Le laboratoire d'impression 3D où il a été généré espère qu'un futur modèle pourrait représenter les os du bassin, le clitoris et le vagin. Ils pensent qu'un modèle plus complexe révélerait davantage comment le clitoris s'intègre dans l'ensemble des organes génitaux féminins, que ce soit pour la stimulation ou la santé générale. Ils espèrent que les futurs modèles pourront être imprimés dans « un matériau flexible pour se rapprocher de la réalité anatomique ».

Mais il est possible qu'un plus grand réalisme n'aide pas les choses. Alors qu'un modèle de clitoris peut clarifier la forme de l'organe dans l'abstrait, cela pourrait relever du scientisme de croire qu'un modèle précis d'une partie du corps clarifierait comme par magie comment il s'intègre dans l'expérience vécue des êtres humains qui le possèdent. Un modèle plus complexe pourrait être utile, en d'autres termes, mais il est peu probable qu'il aide le clitoris à échapper à son histoire mouvementée. Comme le modèle de Fillod l'a montré, des informations anatomiquement correctes peuvent aider ceux qui souhaitent apprendre. Mais pour ceux qui sont prédisposés aux idées fausses, un modèle 3D anatomiquement correct et scientifiquement rendu pourrait renforcer ce biais plutôt que de le rectifier.


Comment les interactions locales déterminent-elles collectivement les propriétés globales d'un organe, comme sa taille et sa forme, dans un embryon en développement ? Les cellules peuvent altérer leur croissance et leur division en réponse à un certain nombre d'indices, notamment la tension mécanique entre les cellules et la densité des cellules, via un système appelé voie de signalisation Hippo (Shroeder et Halder, 2012). Maintenant, dans eLife, Virginie Lecaudey et ses collègues de l'Université Albert Ludwigs de Fribourg - dont Sobhika Agarwala en tant que premier auteur - ont examiné comment une protéine appelée Amotl2a relie la voie de l'hippopotame à d'autres voies de signalisation lorsque le primordium de la ligne latérale postérieure du poisson zèbre se développe (Agarwala et al., 2015 Figure 1). Ce Primordium est le précurseur d'un système d'organes sensoriels appelé la ligne latérale postérieure qui détecte le flux d'eau sur le poisson zèbre (Chitnis et al., 2012).

L'expression d'Amotl2a limite la croissance dans le primordium de la ligne latérale postérieure en inhibant la prolifération dépendante de Yap1 et de la -caténine.

La signalisation Wnt domine dans une zone de tête (vert), tandis que l'activité des récepteurs FGF domine dans une zone de queue (rouge). La signalisation Wnt/ß-caténine entraîne l'expression des ligands du FGF sécrétés, elle empêche également une réponse au FGF dans les cellules principales en déclenchant l'expression de Sef et Dusp6, des inhibiteurs de l'activation du récepteur FGF. L'activation du récepteur FGF dans les cellules traînantes provoque la formation de proneuromastes. Il détermine également l'expression d'un antagoniste diffusible de la signalisation Wnt, Dkk1b, qui aide à restreindre la signalisation Wnt/ß-caténine à une zone de tête progressivement plus petite. Les signaux Wnt et FGF favorisent tous deux la prolifération cellulaire dans le Primordium de la ligne latérale postérieure. L'expression d'Amotl2a dépendante du FGF dans la zone de fuite inhibe la prolifération déterminée par Yap1 et par la -caténine. Les lignes noires et rouges représentent respectivement les interactions régulatrices positives et négatives. Les flèches pleines représentent les interactions régulatrices intracellulaires, tandis que les lignes pointillées représentent les interactions médiées par les facteurs sécrétés.

La ligne latérale postérieure Primordium commence comme un groupe d'environ 125 cellules qui migrent collectivement (sous la peau) de l'oreille du poisson zèbre en développement au bout de sa queue. Alors que les cellules de tête sont relativement mésenchymateuses, les cellules de queue s'organisent en grappes (ou « rosettes ») appelées proneuromastes. Ceux-ci se déposent à intervalles réguliers au fur et à mesure que le Primordium se déplace vers la queue. Les cinq ou six proneuromastes déposés par le Primordium se développeront en neuromastes qui agissent comme les organes sensoriels de la ligne latérale postérieure. Les cellules qui ne sont pas incorporées dans les proneuromates sont déposées entre les neuromastes en tant que cellules dites interneuromastes. Le Primordium rétrécit au fur et à mesure qu'il se déplace et se résout en deux ou trois neuromastes terminaux lorsqu'il atteint enfin la queue.

Les systèmes de signalisation Wnt et FGF coordonnent le développement de la ligne latérale postérieure Primordium. La signalisation FGF favorise la formation de proneuromates. Dans les cellules principales, l'activité d'une molécule de signalisation Wnt appelée ß-caténine entraîne l'expression de FGF (Fibroblast Growth Factors) qui activent la signalisation FGF en se liant à leurs protéines réceptrices (Figure 1). Cependant, cette activité ß-caténine inhibe simultanément les récepteurs du FGF dans les cellules principales. En conséquence, seules les cellules de queue, où la signalisation Wnt est plus faible, répondent à la signalisation FGF et forment ainsi des proneuromastes. La signalisation FGF entraîne également l'expression d'une molécule antagoniste diffusible qui bloque les récepteurs nécessaires à la signalisation Wnt. Cela permet de restreindre la zone de signalisation Wnt active à une zone de tête de plus en plus petite. À son tour, cela permet à une plus grande partie du primordium de la ligne latérale postérieure de répondre à la signalisation FGF, et ainsi des proneuromastes supplémentaires se forment plus près du bord d'attaque.

Les co-activateurs transcriptionnels YAP et TAZ favorisent la croissance des tissus et jouent un rôle central dans un autre système de signalisation appelé la voie Hippo (Varelas, 2014). Les protéines appelées Motins fournissent un lien essentiel entre les signaux externes, comme la densité cellulaire, et l'activité du YAP (Moleirinho et al., 2014). Les motins peuvent s'associer à des éléments structurels de la cellule (comme les « jonctions serrées » qui relient les cellules voisines) et à YAP. On pense que des indices tels que des changements dans l'adhésion cellule-cellule influencent la façon dont YAP s'associe aux protéines Motin, qui à son tour régulent la signalisation Hippo et donc la croissance cellulaire. Cependant, les mécanismes sous-jacents restent flous.

Agarwala et al. montrent qu'un Motin appelé Amotl2a est exprimé dans la zone de fuite de la ligne latérale postérieure Primordium en réponse à la signalisation FGF. Une enquête plus approfondie a révélé que Yap1 et Taz (les versions poisson zèbre de YAP et TAZ) interagissent fortement avec Amotl2a, et la perte de Yap1 réduit le nombre de cellules dans le Primordium de la ligne latérale postérieure. En revanche, la perte d'Amotl2a augmente la prolifération cellulaire. Cela a conduit Agarwala et al. émettre l'hypothèse que la prolifération accrue chez les poissons mutants dépourvus d'Amotl2a est due aux effets de Yap1 non régulé. Cependant, l'hyperprolifération observée chez les mutants Amotl2a n'est que partiellement sauvée chez les poissons zèbres mutants dépourvus à la fois d'Amotl2a et de Yap1, et reste plus élevée que chez les mutants dépourvus uniquement de Yap1. Cela suggère que l'augmentation du nombre de cellules de Primordium de la ligne latérale postérieure observée chez les mutants Amotl2a ne peut pas être expliquée par une prolifération accrue dépendante de Yap1.

Comme la signalisation Wnt est également connue pour réguler la prolifération cellulaire dans la ligne latérale postérieure Primordium, Agarwala et al. a examiné le modèle d'activation de Wnt chez les mutants Amotl2a et a constaté qu'il était considérablement étendu. En outre, ils ont découvert que le blocage de la voie de signalisation Wnt chez les doubles mutants Amotl2a/Yap1 réduisait la prolifération cellulaire aux niveaux observés chez les mutants Yap1. Ceci, associé à des études précédentes qui ont montré qu'Amotl2a interagit avec la -caténine, a conduit Agarwala et al. pour conclure que l'expression d'Amotl2a dépendante du FGF limite la croissance dans le Primordium en inhibant la prolifération dépendante de Yap1 et de la -caténine.

La signalisation FGF favorise à la fois la prolifération et la morphogenèse des rosettes épithéliales. Dans ce contexte, l'expression d'Amotl2a, qui dépend également du FGF, pourrait faire partie d'un système de rétroaction qui limite la croissance des proneuromates en cours de maturation. Cependant, la perte d'Amotl2a n'entraîne ni des neuromastes plus gros ni plus de cellules d'interneuromats intermédiaires. Au lieu de cela, il en résulte le dépôt d'un neuromast supplémentaire, cohérent avec les études précédentes suggérant que le dépôt est régulé par la croissance postérieure de la ligne latérale primordium (Aman et al., 2011). La migration du Primordium est également plus lente chez les mutants Amotl2a, ce qui pourrait contribuer au dépôt du neuromast supplémentaire. Cela soulève la possibilité que, comme cela a été suggéré dans d'autres contextes (Das et al., 2015), Amotl2a contribue également à une migration collective efficace. En inhibant la signalisation Wnt/ß-caténine, Amotl2a peut également réguler le rythme auquel le système Wnt se rétrécit et les proneuromastes se forment.

Alors que Agarwala et al. n'apporte pas encore de réponses définitives, il ouvre la porte à l'investigation de ces possibilités intéressantes et fournit une nouvelle clé pour comprendre le lien entre les signaux physiques et la structuration des tissus.


Informations sur l'auteur

Adresse actuelle : Adresse actuelle : Division of Gastroenterology and Abramson Family Cancer Research Institute, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphie, Pennsylvanie 19104, États-Unis.,

Affiliations

Département de biologie moléculaire et cellulaire, Harvard Stem Cell Institute et Howard Hughes Medical Institute, Cambridge, Massachusetts 02138, États-Unis

Ben Z. Stanger, Akemi J. Tanaka & amp Douglas A. Melton

Unité gastro-intestinale, Hôpital général du Massachusetts, Boston, Massachusetts 02114, États-Unis


Possibilités d'accès

Obtenez un accès complet au journal pendant 1 an

Tous les prix sont des prix NET.
La TVA sera ajoutée plus tard dans la caisse.
Le calcul des taxes sera finalisé lors du paiement.

Obtenez un accès limité ou complet aux articles sur ReadCube.

Tous les prix sont des prix NET.


Fond

Les tumeurs comme organes

Au cours des 40 dernières années, l'étude des lésions génétiques qui alimentent la transformation néoplasique a été au cœur de la recherche sur le cancer (1). Cependant, il est également clair que les cellules tumorales entretiennent et ont réellement besoin de leur propre vie sociale (2, 3), et que la croissance tumorale est autant entraînée par son microenvironnement que par des mutations génétiques (1, 3). En plus des nutriments, des niveaux d'oxygène et des facteurs de croissance, les ingrédients clés du microenvironnement sont des éléments structurels et architecturaux tels que l'arrangement tridimensionnel de la matrice extracellulaire (ECM) et des cellules environnantes, l'organisation et la polarité des jonctions par lesquelles les cellules individuelles se connectent à leur environnement et aux forces de tension correspondantes du cytosquelette d'actine qui maintiennent les cellules, les tissus et les organes dans une certaine forme (4-7). Dans les tissus normaux, ce microenvironnement « physique » est en effet un puissant suppresseur de tumeur, la perte progressive du contrôle spatial de la prolifération est également souvent associée à une architecture tissulaire, une polarité cellulaire et une forme cellulaire dérangées (8, 9).

La croissance d'une tumeur solide détourne des aspects du développement normal des organes et des processus de régénération tissulaire. En effet, les tumeurs sont souvent hiérarchisées en populations de cellules souches et non souches, les premières dotées du potentiel d'initiation et d'auto-renouvellement tumoral (10). La progression tumorale est parallèle à la capacité des tumeurs à construire leurs propres niches extracellulaires (11), à établir un certain nombre d'interactions physiques et paracrines avec le stroma environnant (2) et à une teneur accrue en cellules souches cancéreuses (12, 13). Bien que notre compréhension de ces processus reste limitée, il est de plus en plus clair que les intrants nourriciers représentés par les contacts avec d'autres cellules et par une MEC permissive sont des facteurs clés pour promouvoir et maintenir différents aspects de la biologie tumorale, agissant de concert avec, et peut-être parfois dominant sur , les lésions génétiques qui alimentent la tumorigenèse (8).

Les mystères de la biologie des organes tumoraux sont intimement liés à une boîte noire encore plus fondamentale, à savoir comment un tissu se développe et prend forme au cours du développement. Bien que la croissance des parties du corps puisse se produire par l'élargissement des cellules et l'accumulation de la MEC, la taille d'un organe reflète en grande partie son nombre de cellules (14). Les organes semblent « savoir » quelle est leur taille finale, induisant l'arrêt de la division des cellules une fois que l'organe l'a atteint, dans certains cas même indépendamment de la taille de l'organisme hôte (15, 16) ou du nombre total de cellules qui se forment. l'orgue (17). Ceci s'applique également dans le cas de la régénération des foies de mammifères, ou Drosophile disques imaginaux, après ablation cellulaire chirurgicale (18, 19). Avec ce contexte à l'esprit, il est clair pourquoi la découverte de la voie Hippo a suscité beaucoup d'enthousiasme, car cela a fourni un point d'entrée clé dans les mécanismes moléculaires qui sous-tendent le contrôle de la croissance des organes.

La voie de l'hippopotame et le contrôle de la taille des organes.

La cascade Hippo chez les mammifères est composée d'une cassette de kinase hautement conservée régulant YAP et TAZ, deux régulateurs transcriptionnels étroitement liés. Dans sa formulation la plus basique, la voie est activée lorsque les kinases MST1 et MST2, liées à la Drosophile L'hippo kinase, phosphoryle et active les kinases LATS1/2, qui à leur tour phosphorylent et inhibent YAP et TAZ (réf. 20, 21 Fig. 1). Deux cofacteurs, Salvador (SAV ou WW45) et MOB1, sont également impliqués en tant que partenaires MST et/ou LATS. NF2, codé par le gène de la neurofibromatose de type II, a été impliqué comme le premier régulateur en amont des hippokinases (20, 22). Le mécanisme d'inhibition de YAP/TAZ par phosphorylation est double : dégradation par le protéasome et/ou séquestration dans le cytoplasme par des protéines d'ancrage. Dans le noyau, YAP et TAZ ne se lient pas directement à l'ADN mais sont des coactivateurs qui régulent l'expression des gènes en s'associant à des facteurs de transcription spécifiques et en particulier à des facteurs TEAD (réf. 20 Fig. 1).

Les coactivateurs transcriptionnels YAP et TAZ sont au cœur d'un réseau de régulation complexe qui offre de multiples cibles thérapeutiques potentielles (illustrées par des croix rouges). YAP/TAZ coopèrent dans le noyau avec les facteurs de transcription TEAD pour réguler la transcription des gènes et favoriser les comportements des cellules malignes. Les petites molécules empêchant l'interaction TEAD atténuent les activités YAP/TAZ (1). La F-actine et les petites RHO GTPases, en réponse à l'adhésion cellule-substrat (points verts) et aux signaux mécaniques imposés par l'ECM, sont des intrants clés pour maintenir l'activité YAP/TAZ. Des inhibiteurs de RHO et de la machinerie qui maintient la tension du cytosquelette d'actine F (tels que ROCK ou MLCK, non illustrés ici) peuvent servir à inactiver YAP/TAZ (2). La signalisation WNT inactive le complexe de destruction contenant les protéines APC (adenomatous polyposis coli) et Axin, sauvant ainsi la TAZ de la dégradation. Les inhibiteurs de la tankyrase peuvent réactiver la fonction axine et inhiber l'activité YAP/TAZ dans les cancers avec activation Wnt ou mutation APC (3). La polarité cellulaire apico-basale (via Scribble) et NF2/Merlin régulent l'activité des kinases LATS1/2, qui phosphorylent et inhibent YAP/TAZ. Les GPCR, en régulant les kinases LATS1/2 et/ou RHO GTPases, peuvent soit activer soit réprimer l'activité YAP/TAZ. Les régulateurs GPCR peuvent être utilisés pour atténuer la fonction YAP/TAZ (4).

La cascade Hippo constitue un régulateur intrinsèque de la taille des organes essentiel pour arrêter la croissance cellulaire lorsque l'organe atteint sa taille finale. L'inactivation de cette cascade provoque un excès d'accumulation nucléaire YAP/TAZ conduisant à une prolifération des organes. Les premières indications dans cette direction impliquaient une surexpression conditionnelle de YAP dans le foie de souris, ce qui a entraîné une augmentation étonnante de 4 fois de la taille du foie (23). Notamment, cette augmentation était réversible, comme si l'organe « percevait » sa taille comme anormale et revenait à une taille normale après avoir désactivé l'expression de YAP. Après cette étude marquante, MST1/2- et SAVLes souris knock-out ont fourni des preuves génétiques cruciales que la cascade Hippo est nécessaire pour limiter la prolifération des tissus. Ablation spécifique du foie de MST1/2 ou SAV phénocopé le phénotype de foie géant observé chez les transgéniques YAP (24, 25), et ce phénotype a été sauvé par l'élimination concomitante d'un allèle YAP. Également dans l'intestin grêle et dans une certaine mesure dans la peau, MST1/2 et SAV knock-out, ou activation de YAP, élargissent tous la population de cellules progénitrices (26-28). Le rôle de la signalisation Hippo s'étend aux tissus non épithéliaux, par exemple, l'épuisement des MST1/2 ou SAV dans le cœur provoque une cardiomégalie massive, due à l'augmentation du nombre de cardiomyocytes (29), alors que MST1/2 l'inactivation dans le système nerveux central (SNC) favorise l'expansion des progéniteurs neuraux (30).

Ces dernières années, plusieurs variations sur la cascade Hippo basique ont été rapportées, y compris la phosphorylation indépendante de LATS de YAP/TAZ, l'activation indépendante de MST de LATS et les modalités indépendantes de phosphorylation du contrôle YAP/TAZ (25, 31-33). Ainsi, le lecteur doit être conscient d'un problème sémantique potentiel, car la définition de ce qu'est « » la voie de l'hippopotame s'est progressivement estompée pour inclure des réglementations claires non-hippopotame se nourrissant de l'activité YAP/TAZ. Par exemple, un appauvrissement spécifique à la peau MST1/2 est étonnamment sans conséquence, mais la surexpression de YAP provoque une hyperplasie et un épaississement de la peau en raison de l'amplification de progéniteurs indifférenciés (33). Quel que soit le mécanisme exact par lequel le YAP est régulé dans chaque tissu, les résultats des études génétiques sur le YAP appuient fortement la conclusion remarquable selon laquelle le YAP actif induit la prolifération et l'auto-renouvellement des cellules progénitrices (33, 34), tandis que l'inactivation du YAP conduit à la mort cellulaire. et la différenciation dans plusieurs tissus.

Comment l'activité nucléaire YAP/TAZ contrôle la croissance des cellules et des organes reste l'une des principales questions sans réponse. YAP et TAZ peuvent induire, mais uniquement dans des types cellulaires spécifiques, la transcription de gènes impliqués dans la prolifération et la survie cellulaire, tels que Birc5, c-Myc, ou cycline D1. Cependant, aucun de ces régulateurs de croissance ne s'est avéré servir de médiateur en aval des effets YAP/TAZ et, malgré quelques exceptions (35), ni la surexpression ni l'ablation génétique d'un certain nombre de régulateurs du cycle cellulaire ou de médiateurs de l'apoptose ne provoquent de changements manifestes dans taille des organes. Le jury n'a donc pas encore déterminé si un programme d'expression génique dépendant de YAP/TAZ universellement valide dirigeant la croissance des organes existe vraiment. Dans un autre scénario, YAP/TAZ peut ne pas donner d'instructions précises : YAP/TAZ pourrait en effet reprogrammer le génome cellulaire pour échapper à la différenciation terminale, et en faveur d'un potentiel prolifératif accru ou prolongé. Ces traits ne pourraient être exploités qu'en présence d'autres régulateurs de croissance intrinsèques (c'est-à-dire l'activation de proto-oncogènes) ou extrinsèques, tels que la disponibilité des nutriments, les métabolites, les hormones de croissance analogues à l'insuline (36) ou d'autres facteurs de croissance spécifiques aux tissus (37 ). Cela reste une hypothèse tentante et non testée, mais peut-être cohérente avec l'observation selon laquelle, in vivo, les YAP/TAZ nucléaires sont fréquemment localisées dans les cellules souches et progénitrices immatures (réf. 38 et M. Cordenonsi, résultats non publiés).

Régulation YAP/TAZ par forme de cellule et signaux mécaniques.

Le contrôle de la taille des organes doit impliquer des couches de contrôle opérant à l'échelle d'un tissu entier et d'un organe (39). La régénération tissulaire survenant après des ablations expérimentales ou au cours d'une homéostasie normale implique que les cellules soient constamment informées de la taille de l'ensemble de l'organe et qu'elles soient capables de percevoir ce qui se passe à des centaines de diamètres cellulaires. Dans le même temps, les organes sont construits et constamment régénérés avec une précision spatiale exquise, par exemple, en établissant des différentiels de croissance nets sur quelques diamètres cellulaires (c'est-à-dire en activant une cellule, mais pas ses voisines tout aussi puissantes). Il est difficile de concevoir ces régulations multi-échelles comme étant médiées uniquement par des gradients de facteurs solubles ou morphogènes (40). Une hypothèse intrigante implique une régulation par des signaux mécaniques, tels que l'étirement, la compression et la conformité de l'ECM qui sont connus pour influencer profondément le comportement cellulaire (4-7). En effet, les signaux mécaniques peuvent facilement se répercuter sur les cellules distantes, grâce à une propagation « en forme d'onde » médiée par l'organisation semi-flexible et prétendue du cytosquelette cellulaire et du réseau ECM (41). Les cellules souches, en particulier, sont logées dans des niches physiques spécifiques au sein des tissus, ce qui en fait des cibles principales des entrées mécaniques intrinsèques à une architecture tissulaire donnée.

À la lumière de ce contexte, la découverte que YAP et TAZ sont activés par des signaux mécaniques et la tension du cytosquelette a ajouté une toute nouvelle dimension à notre compréhension de la biologie tissulaire (6, 31). Une MEC rigide, une forme cellulaire étalée, une contrainte de cisaillement et un cytosquelette d'actine tendu sont tous de puissants inducteurs de la localisation et de l'activité nucléaires de YAP/TAZ (31, 42-44). Fondamentalement, YAP et TAZ émergent non seulement en tant que mécanotransducteurs, mais également en tant que médiateurs fonctionnels clés des effets biologiques de la rigidité de la MEC et de la forme cellulaire (31, 45). Par exemple, les cellules endothéliales meurent lorsqu'elles sont contraintes de rester petites, alors qu'elles prolifèrent lorsqu'elles se propagent (46). Les niveaux de YAP et de TAZ dictent ces comportements opposés : lorsque YAP ou TAZ sont surexprimés dans de petites cellules, celles-ci commencent à proliférer, tandis que l'atténuation de YAP et de TAZ dans les cellules disséminées les fait mourir (31). Dévoiler comment la mécanique cellulaire et la tension contrôlent l'activité YAP/TAZ est un défi clé pour le domaine, car la régulation de YAP et TAZ par des signaux mécaniques semble indépendante et dominante de la cascade Hippo (31). Cela soulève également la possibilité passionnante, encore à tester, que les informations arrivant à YAP/TAZ à partir de la structure et de l'architecture des tissus à travers le cytosquelette puissent être permissives pour les réglementations d'autres cascades.


Exemples de facteurs indépendants de la densité

Catastrophe naturelle

Natural disaster is a perfect example of a density independent factor. Consider a hurricane, slamming into the coastline. While we often see the devastation of these storms on the news, we rarely consider the impacts of such a storm on wildlife and vegetation in the area. The fact is, hurricanes increase the death rate for many species, while some species see a highly increased birthrate after the destruction.

During a hurricane, winds increase to dangerous speeds, tearing large trees out of the ground. Trees like the one in the image above would survive any regular storm. For many species, a hurricane drastically increases the death rate, as the trees simply cannot withstand the wind and waves. Many animals, such as fish and amphibians, succumb to rapidly rising and falling tides. Many news images show pictures of fish washed up into roadways. These animals and plants die, regardless of how dense their population was. They could have been the last of their species, or one in a billion.

Pollution

Like other density independent factors, pollution is a good example of a density independence. While humans are concentrated in cities around the globe, the emissions and chemicals we create are dispersed into the atmosphere. From here, they are carried globally and affect all organisms. Even organisms in the oceans are affected, as pollutants dissolve from the atmosphere into various water sources.

Therefore, whether you are the last pair of endangered clownfish in the ocean or have a huge population like sparrows, your birthrate is still negatively impacted. Density independent factors like these often cause a slow and steady drag on populations over time. Even the human population sees drastic health effects from pollution, from lead poisoning do to drinking water to increased lung diseases.

Honeybees

Instead of looking at density independent factors in general, let’s turn our view to a population of honeybees and the factors that likely affect the size of their population. Density independent factors for honeybees include things like weather and temperature. Regardless of the current size of their population, bees need the temperature and weather to stay within certain ranges. If the weather does not stick to this pattern, many bees will die. For example, if there was suddenly snowstorm in the middle of summer, the bees would be caught off guard and would die in the cold.

However, the bees also face a number of density dependent factors. For instance, their food source and its effects on their population is directly related to the size of their population. If they have a small population, there will be plenty of food for all and the bees will grow. If the population is larger than the amount of food available, bees will starve and the death rate will increase. Food, and other usable biological resources, are density dependent. Density independent factors will affect the bees regardless of how many bees are present.

1. In a small garden patch under a small tree, several species of plant are planted in differing numbers. Consider the sunlight as a resource for the plants. Is sunlight one of the density independent factors, or is it density dependent?
UNE. Density Independent Factor
B. Density Dependent Factor
C. Neither

2. Do density independent factors always limit the population? That is, do they always increase the death rate or lower the birth rate?
UNE. Non
B. Oui
C. Only Density dependent factors do that

3. A population of field mice increases after a farmer leaves his field unharvested for a season. Which of the following categories does this factor fall into?
UNE. Density Independent Factors
B. Density Dependent Factors
C. Increased death rate


Exploring Factors That Influence Child Development

Countless factors, from family and environment to genes and biology, influence a child’s growth and development. Scientists in the NICHD’s Section on Child and Family Research study how these factors affect the physical, mental, and social development of growing children, along with their health and well-being.

Dr. Marc H. Bornstein is senior investigator and head of the Section on Child and Family Research, within the Division of Intramural Research. We asked Dr. Bornstein to explain the work he and his colleagues do, why it’s important to study child development, what they’ve learned so far, and what’s next for their research. Read more to find out what he had to say.

What are some of the major research questions that your lab is working to answer right now?

We have two major lines of research. First, we study children longitudinally as they grow from infancy through young adulthood, which allows us to trace the same child’s functioning over time to understand how various aspects of behavior and experience interact with and influence one another. For example, in a recent investigation, we found that children with poorer social skills at age 4 behaved more anxiously and aggressively at age 10 and more aggressively at age 14. This study suggests that training preschool children to get along well with others and pick up on social cues may benefit them in later childhood and adolescence.

We also study children’s development around the world. Most of what science knows today about child development has been learned from studies of mothers and children in Western nations and can’t be generalized to all children in all cultural groups everywhere. Only by studying children in a variety of cultures can we begin to understand universal similarities and cultural differences in development. In a recent study with 1,247 families with 8- to 10-year-old children on five continents, we investigated how feeling accepted or rejected by their parents affected children’s behavior. Our results showed that children who felt rejected by their parents were more likely to behave aggressively and anxiously, have trouble in school, and have a hard time connecting with others. This study showed how important it is for children everywhere to feel that their parents accept them.

What are some of the main approaches you use in research?

We use many approaches to get a wide range of information from multiple perspectives. We watch families interacting together at home and in the laboratory. We ask parents to evaluate their own behavior and that of their children, and we ask children to evaluate their own behavior as well as that of their parents. We ask teachers to assess their students, and we do standard tests of children’s intelligence, success in school, and adaptive behavior. We conduct psychophysiological and neuroscience experiments and use self-report data to measure environmental and socioeconomic influences on children’s growth and development.

What has your research revealed on the effects of sociodemographic factors on development? Why are these factors important to examine?

In our Section, we study many different types of families. For example, we have been following the growth and development of a group of children adopted as healthy infants, comparing them with a group of babies born into their families. We found that relationships between adoptive mothers and infants and non-adoptive mothers and infants were very similar when the infants were 5 months of age, but that by the time the child was 4 years old, mother-child relationships in adoptive families were less harmonious. This is especially interesting because the adopted children were just as healthy and well-adjusted as their peers. Understanding these types of differences can inform our understanding of the long-term effects of adoption on children’s development. A more complex picture of adoptive family functioning will deepen our understanding of the balance between risk and resilience that adoption, an important alternative form of family building, holds for children and their parents.

Sociodemographic factors are important to study because they often relate strongly to development. For example, young girls and boys develop at different rates. Ethnic and cultural groups are differentially affected by the same experiences. And low-income families are more at risk for later problems than middle- and high-income families. Understanding which factors put families at risk or protect them from risk can help professionals determine when and how to help families that face challenges.

Your lab has study sites all over the world. Tell us about these international studies and what you’ve learned from them.

We collect data in 11 other countries so that we can understand which behaviors are universal and which might be specific to a particular culture or community. In one international study, we looked at maternal behavioral responses to crying babies together with the results of brain-scan responses to those cries. We found that mothers in all 11 countries preferentially responded to their babies’ cries by picking them up, holding them, and talking to them (instead of distracting them, for example). These universal behaviors, combined with brain scan results, suggest an evolutionary basis for a mother’s automatic response to her crying child.

In addition to our own cross-cultural research program, we are collaborating with two international groups. The first collaboration, with the United Nations Children’s Fund (UNICEF) and a group of leading scientists, surveys about 2 million families in 50 low- and middle-income countries to examine protective and risk factors in child development. The second collaboration, with the Parenting Across Cultures Project, is studying the long-term effects of parenting on children’s and adolescents’ development in nine countries on five continents.

What are you discovering through your research program on neuroscience and behavioral pediatrics?

As I mentioned, we also conduct neuroscience experiments, using eye-movement tracking, brain scans, and heart monitoring. In one study, we found that as early as 3 months of age, babies’ brains respond differently to images of their mothers’ faces than to the faces of similar-looking female strangers. Our infant research shows that those connections deepen between 3 months and 6 months of age.

Our research also explores various topics in behavioral pediatrics, such as: the effects that pediatric cancer can have on an infant’s development parental depression and child development development following preterm birth autism spectrum disorders and prenatal nutritional supplementation. Studying atypical development is valuable in itself and often helps to shed light on normal development, and vice versa.

What do you see as the most promising future directions for the field of child development research? And, why is continued research in these areas so critical?

Long-term studies tracking child and family development over time are critical to understanding which factors lead to later positive or negative outcomes. Our program of research is poised to come full circle as the children we’ve studied since infancy begin independent lives, establish homes and families, and become parents themselves. The opportunity to study multiple generations of a single family is rare and valuable and can only be carried out in organizations like the NICHD. We look forward to reaping the benefits of this significant study.

What advice do you have for new investigators who would like to start a career in this area?

The field of child development is increasingly sophisticated, complex, and multifaceted. Generous, committed mentors are critical, and knowledge of advanced statistical techniques is essential. But finding one’s own area of passionate interest and following it are the ultimate keys to professional growth, scientific contribution, and personal satisfaction.

Based on all you’ve learned about child development from your research, do you have any major take-home messages for parents?

Parents know their own children better than anyone else does. However, the more they learn about child development, the better able they will be to understand and appreciate their children. Being familiar with development helps parents put their child’s behavior into context and more accurately evaluate it and therefore parent more effectively.

Parents should also realize that no two children are alike. Carefully observing their children and respecting and valuing each child’s particular areas of strength and weakness allows parents to capitalize on the former and shore up the latter.

Parents should also understand that early experiences and interventions are important. Talking and reading to babies before they can even understand language makes a positive difference. But, at the same time, parents should temper the urge to over-stimulate their children. More is not always better, and children need time to play, to learn at their own pace, and to pick and choose activities that interest them.

Finally, parents should learn to respond sensitively to their children. A child learns to trust the person who sensitively interacts with him or her, and this trust, in turn, provides a firm foundation for all of later learning, growth, and development.


Voir la vidéo: GBM8378 - Cours 7 - IRM 13 (Juin 2022).


Commentaires:

  1. Bradwell

    Si vous regardez attentivement, vous pouvez trouver des points intéressants ici ...

  2. Faezshura

    Je considère que vous avez trompé.

  3. Henry

    Donc n'ira pas.

  4. Fane

    Je pense qu'il a tort. Essayons de discuter de cela. Écrivez-moi dans PM, parlez.

  5. Fesar

    J'ai trouvé un site avec un sujet qui vous intéresse.

  6. Othmann

    Merci pour l'aide dans ce domaine. Chez vous le forum remarquable.



Écrire un message