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Régulation allostérique : pourquoi impliquer des molécules supplémentaires

Régulation allostérique : pourquoi impliquer des molécules supplémentaires


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Pourquoi des molécules telles que l'allolactose (pour le répresseur lac) ou le 2,3-BPG (pour l'hémoglobine) sont-elles utilisées pour la régulation allostérique plutôt que les molécules impliquées dans les voies biochimiques, telles que le lactose et le 1,3-BPG ? La formation de ces régulateurs "supplémentaires" demande de l'énergie - quel est l'intérêt d'une telle organisation ?


C'est une question intéressante, et il y a beaucoup d'explications potentielles.

Je peux au moins faire une hypothèse pour le cas du 2,3-BPG et du 1,3-BPG. Je pense que le point clé est qu'il n'est pas évident pour moi pourquoi la détection de la concentration de 1,3-BPG serait utile. Cette concentration doit en fait être maintenue dans une fourchette assez étroite pour que la glycolyse fonctionne (notez que toute la partie inférieure de la glycolyse est très proche de l'équilibre thermodynamique). La raison pour laquelle je pense que le 2,3-DPG est une molécule régulatrice utile est précisément parce que ses niveaux peuvent être régulés indépendamment de la fonction de la glycolyse. L'activité des enzymes dans le shunt 1,3-BPG -> 2,3-BPG -> 3PG peut être contrôlée indépendamment du contrôle de la glycolyse normale et peut être régulée par le paramètre physiologique que vous souhaitez que la concentration de 2,3-DPG représente .

Une autre chose à noter est que les concentrations typiques de globules rouges de 2,3-BPG sont en fait supérieures de plusieurs ordres de grandeur à celles du 1,3-BPG. Les très faibles concentrations de 1,3-BPG sont une conséquence nécessaire de la thermodynamique de la glycolyse comme mentionné ci-dessus - si les concentrations de 1,3-BPG sont trop élevées, la réaction GAPDH deviendra défavorable. Ainsi, il se peut que la concentration typique de 1,3-BPG soit trop faible pour être un régulateur efficace de quoi que ce soit (car il devrait se lier très fortement). Mais je pense que c'est un point moins important que de poser la question de "que représente la concentration de mon régulateur".

Il peut y avoir des raisons biochimiques à l'œuvre dans d'autres cas - par exemple, certaines molécules peuvent simplement mieux se lier à la protéine que vous souhaitez réguler, et c'est pourquoi elles sont choisies par l'évolution. Je pense que c'est un cas où il sera difficile de trouver une explication globale - il vaut mieux regarder chaque cas, considérer ce que la biologie du signal essaie de mesurer et examiner les contraintes pertinentes.

Je ne connais pas la réponse pour le 1,6-FBP et le 2,6-FBP, et je note que chez d'autres espèces, le 1,6-FBP semble être la principale molécule régulatrice. Vous pourriez argumenter qu'en ayant le 2,6-FBP comme régulateur, il y a plus d'enzymes dont vous pouvez contrôler l'activité et donc d'une manière ou d'une autre, vous avez une régulation plus fine..


Régulation allostérique

Résumé

La régulation allostérique désigne le processus de modulation de l'activité d'une protéine par la liaison d'un ligand, appelé effecteur, à un site topographiquement distinct du site de la protéine, appelé site actif, dans lequel s'exerce l'activité caractérisant la protéine qu'ils soient de nature catalytique (dans le cas des enzymes) ou liante (dans le cas des récepteurs). Le mot allostérique, grec pour autre site, a été inventé pour souligner cette distinction. La modulation de l'activité protéique est accomplie par l'altération réversible de la conformation protéique qui accompagne la liaison effectrice. Les effecteurs qui augmentent l'activité sont appelés activateurs, tandis que ceux qui diminuent l'activité sont appelés inhibiteurs. Aux fins de cet article, nous utiliserons le terme substrat pour indiquer un ligand lié au site actif d'une enzyme ou d'un récepteur qui subit l'activité caractéristique de la protéine.


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Que signifie allostérique en biologie ?

En biochimie, allostérique règlement (ou allostérique contrôle) est la régulation d'une enzyme en liant une molécule effectrice à un site autre que le site actif de l'enzyme. allostérique les sites permettent aux effecteurs de se lier à la protéine, entraînant souvent un changement de conformation impliquant la dynamique de la protéine.

quel est un exemple de régulation allostérique ? allostérique les effecteurs se lient à une enzyme à réglementaire, ou allostérique, des sites distincts du site actif. allostérique les effecteurs peuvent activer ou inhiber l'activité. L'isocitrate déshydrogénase du cycle de l'acide tricarboxylique de Krebs est un Exemple d'un allostérique enzyme.

A savoir aussi, qu'entend-on par enzyme allostérique ?

Définition de Enzyme allostérique Un enzyme allostérique est un enzyme qui contient une région à laquelle de petites molécules régulatrices ("effecteurs") peuvent se lier en plus et se séparer du site de liaison au substrat et ainsi affecter l'activité catalytique.

Qu'est-ce qu'un substrat en biologie ?

En biochimie, le substrat est une molécule sur laquelle agit une enzyme. Les enzymes catalysent des réactions chimiques impliquant le substrat(s). Dans le cas d'un seul substrat, les substrat se lie avec le site actif de l'enzyme, et une enzyme-substrat complexe se forme.


Catalyse I - Énergie d'activation

Comment la respiration cellulaire est-elle régulée ? D'ailleurs, comment est régulé tout processus biochimique ? Les cellules doivent-elles attendre que des réactions se produisent spontanément ? Rappelons que les réactions chimiques qui libèrent de l'énergie libre sont appelées réactions exergoniques. Les réactions exergoniques libèrent de l'énergie, tandis que les réactions endergoniques nécessitent (absorbent) de l'énergie.

Chaque cellule de travail dépend de milliers de réactions exergoniques qui, par définition, se produisent spontanément. Ne confondez pas spontanéité et instantanéité. En fait, de nombreuses réactions spontanées mettent du temps à se produire. C'est parce qu'une certaine énergie d'activation est nécessaire pour démarrer une réaction. Cette figure montre le cheminement d'une réaction exergonique. Il est important de noter que l'énergie libre de la réaction augmente avant de chuter à la fin de la réaction.


Figure 2. Les réactions spontanées nécessitent un apport d'énergie. (Cliquez pour agrandir)

Même les réactions exergoniques nécessitent un apport d'énergie, appelé énergie d'activation. Cette énergie est nécessaire pour rompre les liaisons dans les molécules de réactif, puis encore plus d'énergie est libérée (dans une réaction exergonique) lorsque les liaisons dans les molécules de produit se forment. Certaines réactions ont des barrières d'énergie d'activation suffisamment basses pour leur permettre de se dérouler à température ambiante, mais la plupart des réactions nécessitent l'apport de plus d'énergie avant de se produire. Ce n'est pas un concept abstrait. L'oxydation du bois par l'oxygène (lors de la combustion) est une réaction hautement exergonique, et se produira spontanément. Heureusement pour ceux d'entre nous qui vivent dans des maisons en bois, une énergie d'activation élevée est nécessaire pour que cette réaction se produise.

Les cellules doivent surmonter de nombreuses barrières énergétiques d'activation pour mener à bien les processus métaboliques. Cela ne se fait pas en appliquant une énergie supplémentaire aux réactions pour les accélérer, mais en utilisant des protéines catalyseurs appelé enzymes pour faciliter les réactions. Les enzymes n'ajoutent pas d'énergie à la place, elles accélèrent les réactions en abaissant l'énergie d'activation nécessaire pour que les réactions puissent se produire à des températures métaboliques normales. Cette figure montre la relation énergétique entre une réaction catalysée enzymatiquement et une qui n'est pas catalysée.


Informations sur l'auteur

Affiliations

Département de biochimie, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, États-Unis

Thomas P. Garner, Denis E. Reyna & Evripidis Gavathiotis

Département de médecine, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, États-Unis

Thomas P. Garner, Dulguun Amgalan, Denis E. Reyna, Richard N. Kitsis & Evripidis Gavathiotis

Wilf Family Cardiovascular Research Institute, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, États-Unis

Thomas P. Garner, Dulguun Amgalan, Denis E. Reyna, Richard N. Kitsis & Evripidis Gavathiotis

Albert Einstein Cancer Center, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, États-Unis

Thomas P. Garner, Dulguun Amgalan, Denis E. Reyna, Richard N. Kitsis & Evripidis Gavathiotis

Département de biologie cellulaire, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, États-Unis

Dulguun Amgalan et Richard N. Kitsis

Département de médecine, Université de Californie, San Diego, La Jolla, CA, États-Unis


Des exemples de nos recherches et méthodes comprennent

Déterminer comment les modifications post-traductionnelles modifient le comportement des protéines

Les modifications post-traductionnelles (PTM) englobent une grande variété de modifications apportées aux protéines après leur traduction des codes génétiques en chaînes d'acides aminés (résidus) liés par des liaisons peptidiques. De tels changements incluent l'ajout de groupes chimiques à des emplacements spécifiques (typiquement par des enzymes qui peuvent elles-mêmes être modifiées dans des voies biologiques séquentielles) qui peuvent provoquer des changements de fonction. Cela permet à la fois des réponses rapides aux stimuli et la régulation des processus clés. Une telle régulation peut mal tourner dans les maladies, telles que les voies de croissance cellulaire suractivées médiées par les PTM dans les cancers.

Les technologies habilitantes de base du département telles que la spectrométrie de masse et les anticorps conçus ont déterminé l'étendue et les emplacements précis de dizaines de milliers de PTM.

Phosphorylation d'un domaine kinase : un exemple de modification post-traductionnelle.

Dans la phosphorylation, les enzymes kinases modifient l'activité d'autres protéines en transférant des groupes phosphate (PO4) d'une autre molécule, telle que l'ATP. Cette altération de l'activité via la modification post-traductionnelle comprend autre kinases, auquel cas l'ajout de phosphates modifie leur forme (conformation) de sorte qu'elles sont activées.

Dans cette animation, un domaine kinase (qui contient le site catalytique ou actif de l'enzyme) se transforme entre les conformations inactives et activées avec l'ajout de groupes phosphate aux chaînes latérales de l'acide aminé tyrosine. Le squelette protéique est représenté par un ruban beige. Les chaînes latérales de la tyrosine, l'analogue de l'ATP et les phosphates sont représentés sous forme de bâtonnets, avec des atomes de carbone (bleu clair), d'oxygène (rouge) et de phosphore (orange). L'ATP s'estompe pendant la morphologie, car il ne s'intègre que dans la conformation activée de l'enzyme. (Mise en garde : ce morphe démontre des changements déterminés expérimentalement avant et après dans la conformation des kinases dus à la phosphorylation, mais ne simule pas nécessairement la réalité de la façon dont l'enzyme change de forme.)

Cette vidéo n'inclut pas l'audio.

Mais la compréhension de la façon dont des modifications particulières modifient la fonction des protéines est loin derrière. La caractérisation physique est possible via des technologies de résolution plus élevées (par exemple, cristallographie aux rayons X, spectroscopie RMN), mais il peut être difficile d'obtenir des quantités suffisantes de protéines purifiées complètes avec un PTM particulier pour l'étude.

Les simulations informatiques peuvent ainsi être un moyen plus rapide et vital de combler le fossé croissant entre la découverte des PTM et la détermination de leurs mécanismes et effets de régulation. Plus précisément, de telles simulations peuvent aider à analyser comment l'ajout de groupes chimiques à des emplacements spécifiques modifie le paysage énergétique d'une protéine, en réorganisant la structure atomique pour stabiliser de nouvelles formes qui produisent une fonction modifiée.

De telles simulations décrivent les atomes comme des sphères chargées de différents rayons reliées par des ressorts représentant des liaisons chimiques. L'approche calcule l'énergie totale de la protéine dans un état donné, en tenant compte des forces physiques clés, permettant ainsi de prédire comment le paysage énergétique moléculaire est modifié par un événement de liaison. Les simulations de dynamique moléculaire suivent les interactions atomiques au fil du temps, en utilisant les lois du mouvement de Newton. Compte tenu de la complexité de l'application de fonctions mathématiques à des systèmes complexes de milliers d'atomes en interaction dans plusieurs dimensions, ainsi que de la prise en compte des effets du solvant environnant, même les simulations exécutées sur des superordinateurs ne peuvent actuellement capturer que des fractions de secondes de mouvement moléculaire pour analyse.

Phosphorylation

On estime que jusqu'à 30 pour cent de toutes les protéines sont phosphorylées - ont un ou plusieurs groupes phosphate (PO4) ajoutés à des acides aminés spécifiques par des enzymes kinases - souvent plusieurs fois, avec environ un demi-million de sites de phosphorylation dans le protéome humain et des dizaines de milliers de sites spécifiques actuellement répertoriés dans la base de données Phospho.ELM.

Ce PTM omniprésent, rapide et réversible (les phosphatases éliminent les phosphates) agit régulièrement comme un interrupteur qui peut activer et désactiver l'activité des protéines en réponse à des stimuli ou ajuster leur activité plus subtilement. Il joue un rôle régulateur dans la signalisation cellulaire, la construction du cytosquelette, le métabolisme et le cycle cellulaire (réplication). Il tourne mal dans de nombreuses maladies, y compris de nombreuses formes de cancer.

Les scientifiques du département utilisent le calcul pour simuler, analyser et prédire les changements de conformation et de mouvement des protéines provoqués par la phosphorylation à des sites spécifiques d'une protéine.

Comment la phosphorylation modifie-t-elle la structure d'une protéine ?

Dans un premier exemple de simulation de la phosphorylation des protéines in silico, les chercheurs ont démontré ici qu'il était possible de prédire par ordinateur les changements de conformation locaux induits par la phosphorylation dans les structures moléculaires secondaires telles que les boucles et les hélices avec une précision quasi atomique, étant donné une structure et une modification prédéterminées. placer.

Structure cristallographique aux rayons X de la protéine CDK2 phosphorylée liée à la cycline A (en bleu), structure cristalline de la CDK2/cycline A non phosphorylée (en vert) et la structure en boucle prédite lors de la phosphorylation in silico (en rouge). Image moléculaire réalisée avec UCSF Chimera développée par UCSF Resource for Biocomputing, Visualization, and Informatics.

Plus précisément, les chercheurs ont adapté ici des algorithmes de prédiction de boucle développés précédemment pour la modélisation d'homologie afin de prédire les changements de la boucle d'activation de CDK2 lors de la phosphorylation d'un résidu thréonine constitutif. (La plupart des kinases sont activées par phosphorylation de telles structures en boucle).

Cette approche a d'abord échantillonné hiérarchiquement les angles dièdres potentiels du squelette, réduisant ainsi la nécessité de modéliser à partir de zéro toutes les conformations potentielles de la boucle à 11 résidus, avec et sans phosphate ajouté, en éliminant les structures modélisées avec un chevauchement stériquement impossible des rayons atomiques. Les conformations de boucle possibles avaient alors des chaînes latérales résiduelles et celles de la structure adjacente optimisées et minimisées en énergie.

En effet, une telle modélisation pourrait être utilisée pour générer des hypothèses mécanistes sur la régulation de la phosphorylation pour des tests expérimentaux (par exemple, modifier des résidus clés via une mutagenèse dirigée). Par exemple, cette première étude de cas a indiqué que la phosphorylation a non seulement modifié la structure de la boucle d'activation (un résidu de thréonine modifié dans la boucle se déplace pour interagir avec les chaînes latérales d'arginine chargées positivement), mais a également révélé qu'elle réorganise la liaison hydrogène de la chaîne latérale étendue au-delà de la boucle.

Analyse de l'activation d'un complexe cytosquelettique

Les chercheurs et collègues du département ont utilisé des simulations de dynamique moléculaire pour détailler comment la phosphorylation de la protéine 2 liée à l'actine (Arp2) induit un changement de conformation dans le complexe hautement régulé Arp2/3, permettant ainsi son activation en se liant à d'autres protéines, y compris les facteurs favorisant la nucléation (NPF ).

Arp2 s'assemble avec six autres sous-unités protéiques pour former le complexe, qui joue un rôle central dans la formation de filaments d'actine qui sont assemblés en structures cellulaires utilisées à de nombreuses fins, notamment le mouvement cellulaire (motilité). Le dérèglement de l'activité du complexe a été lié à des métastases cancéreuses.

Alors que la cristallographie aux rayons X d'Arp2/3 dans les structures non liées et liées a suggéré que de grands changements structurels dans le complexe sont nécessaires avant l'activation complète, la modélisation informatique a aidé à montrer comment et pourquoi ces changements se produisent.

A] Un modèle du complexe Arp2/3 basé sur la cristallographie aux rayons X. Les atomes des résidus de thréonine Arp2 qui sont phosphorylés sont représentés par des sphères vertes. B] Le graphique indique la variation des positions des atomes dans le squelette Arp2 (déviation quadratique moyenne ou RMSD) sur des simulations de 30 nanosecondes de la protéine lorsqu'elle est non phosphorylée (noir), phosphorylée à un emplacement de thréonine (T237, en bleu -gris) et à une autre thréonine (T238, bleu aqua).

Compte tenu des emplacements PTM déterminés par spectrométrie de masse, les simulations de dynamique moléculaire ont modélisé l'ajout d'un groupe phosphate chargé -2 à deux acides aminés thréonine non chargés. Malgré les limitations de l'échelle de temps de la simulation (30 nanosecondes), il y a eu des changements structurels significativement plus importants dans l'Arp2 phosphorylé par rapport à une simulation de contrôle de l'Arp2 non phosphorylé. De plus, les simulations suggèrent que les changements électrostatiques déstabilisent un réseau de ponts salins à l'interface de plusieurs sous-unités, provoquant une réorientation d'Arp2 qui permet l'activation du complexe.

En outre, les chercheurs ont créé une forme mutante in silico du complexe Arp2/3 pour tester si la modification des résidus d'arginine chargés positivement qui interagissent avec les thréonines Arp2 phosphorylées en alanines bloquerait les changements de conformation. Au lieu de cela, les simulations ont prédit que la forme mutante augmenterait l'activité, semblable à l'effet de la phosphorylation. Les expériences in vitro qui ont suivi ont confirmé que la forme mutante était sensiblement active même en l'absence de NPF.

Évaluation de la force des liaisons hydrogène des chaînes latérales phosphorylées

Les résidus phosphorylés sont connus pour accepter les liaisons H à travers leurs oxygènes phosphates, souvent avec des chaînes latérales donneuses positivement chargées (arginine, lysine) et des groupes amide du squelette. Ces liaisons hydrogène stabilisent les conformations modifiées par PTM qui peuvent entraîner des changements de fonction.

À l'aide d'analogues de petites molécules pour les accepteurs de chaînes latérales phosphorylées (p. force) pour les partenaires communs, les états de charge et les géométries.

Les scientifiques du département ont utilisé plusieurs types de simulation pour analyser les forces relatives des liaisons hydrogène et des ponts salins impliquant des chaînes latérales phosphorylées. Celles-ci comprenaient des simulations de dynamique moléculaire avec des solvants explicites et des géométries de liaison multiples (les énergies de liaison hydrogène étant sensibles à l'environnement du solvant, en plus de l'identité, de la proximité et de l'orientation des chaînes latérales participantes) et des calculs de mécanique quantique qui cherchaient à tenir compte des distributions asymétriques de les électrons (charges partielles) dans les résidus phosphorylés, et les déplacements des électrons provoqués par le fort champ électrique des phosphates qui ont un impact sur les polarités des atomes voisins.

Plus précisément, les chercheurs ont découvert que l'arginine était capable de former de très fortes interactions de liaison hydrogène avec la phospho-sérine, probablement l'interaction de liaison hydrogène la plus forte couramment trouvée dans les protéines. Les simulations ont également aidé à expliquer pourquoi un modèle in vitro fréquemment utilisé pour l'activation des protéines via la phosphorylation qui substitue des résidus avec des chaînes latérales chargées négativement (acide aspartique et glutamique) pour les phosphorylées est parfois inefficace (c. donateurs dans toutes les orientations simulées).

Les simulations ont également eu des implications pour la conception d'inhibiteurs des domaines protéiques SH2, qui se lient aux résidus de tyrosine phosphorylés sur d'autres protéines pour transmettre des signaux à travers les membranes liés à la croissance cellulaire, ce qui en fait une cible pour les médicaments anticancéreux.

Régulation du pH des protéines

Le cytoplasme de la plupart des cellules reste très proche du pH neutre, mais il existe de petites fluctuations au fil du temps dans de nombreuses cellules, et il existe des différences de pH entre les cellules normales et cancéreuses. Les scientifiques du département ainsi que des collègues de l'UCSF explorent un point de vue émergent selon lequel de petits changements dans le pH intracellulaire peuvent réguler un certain nombre de processus cellulaires vitaux, y compris la prolifération et le mouvement.

Étant donné que le pH est une mesure de la concentration en ions hydrogène (H + , également appelé proton), les chercheurs proposent que sa dynamique intracellulaire puisse être considérée comme une modification post-traductionnelle qui ajoute et supprime de manière réversible des protons dans les plages de pH physiologiques. L'ajout ou le retrait d'un proton altère les charges des chaînes latérales et peut changer un accepteur de liaison hydrogène en un donneur potentiel. Comme avec d'autres modifications comme la phosphorylation, ces changements peuvent altérer la structure et la fonction des protéines.

Une minorité de sites protéiques sont candidats à la protonation dans la plage de pH intracellulaire normale, y compris ceux avec des chaînes latérales d'histidine positionnées de manière appropriée. Néanmoins, une variété de protéines, appelées capteurs de pH, peuvent être altérées par la modification. Comme avec d'autres PTM, les méthodes de calcul telles que la simulation de la dynamique moléculaire peuvent prédire relativement rapidement et à moindre coût comment la protonation liée au pH affecte la structure et la dynamique conformationnelle d'un capteur de pH, suggérant ainsi des changements fonctionnels qui peuvent ensuite être étudiés expérimentalement.

Déterminer un mécanisme de régulation du pH de la migration cellulaire

La migration cellulaire dans les tissus est couramment requise pour la cicatrisation des plaies et la réponse immunitaire, mais elle tourne mal dans l'invasion des cellules cancéreuses et les métastases.

Schéma de la liaison allostérique d'un proton au site du capteur de pH sur un module de la protéine taline, provoquant un changement de conformation à un site distant d'environ 40 angströms, ce qui diminue l'affinité de liaison de l'actine filamenteuse. Les structures moyennes du module talin des cinq dernières nanosecondes de simulations informatiques à pH constant de 6,0 et 8,0 décrivent comment les changements dans la protonation des résidus d'histidine (H2418) et d'acide glutamique (E2481) dans le site du capteur de pH en haut (principalement protonés à un pH inférieur , déprotoné à un pH plus élevé) altère la conformation du site de liaison de l'actine au fond.

Il est connu que l'augmentation du pH intracellulaire (alcalinité) favorise la migration cellulaire et est également observée dans une variété de cancers métastatiques. Les chercheurs ici ont utilisé des simulations de dynamique moléculaire pour explorer un mécanisme sous-jacent, en particulier en analysant un module de taline qui a montré une liaison d'actine plus faible à un pH plus élevé. Des simulations informatiques ont montré que lorsque la seule histidine du module était protonée (comme dans des conditions de faible pH), elle induisait des changements dans la conformation et la dynamique d'un site de liaison distant.

Cet effet allostérique de la protonation spécifique a été confirmé expérimentalement en synthétisant une taline mutante avec l'histidine remplacée par la phénylalanine. La taline mutante présentait une liaison à l'actine qui était relativement insensible au pH. Exprimé dans les cellules mobiles, il augmente la longévité des adhérences focales et diminue la migration.


La plupart des effets allostériques peuvent être expliqués par le modèle MWC concerté proposé par Monod, Wyman et Changeux, ou par le modèle séquentiel décrit par Koshland, Néméthy, et Filmeur. Les deux postulent que les sous-unités enzymatiques existent dans l'une des deux conformations – Tendu (T) ou Détendu (R), et que les sous-unités relâchées se lient au substrat plus facilement que celles à l'état tendu. Les deux modèles diffèrent le plus dans leurs hypothèses sur l'interaction des sous-unités et la préexistence des deux états.

Modèle concerté

  • Les modèle concerté d'allostère également appelé le modèle de symétrie ou Modèle MWC, postule que les sous-unités enzymatiques sont connectées de telle manière qu'un changement de conformation dans une sous-unité est nécessairement conféré à toutes les autres sous-unités. Ainsi, toutes les sous-unités doivent exister dans la même conformation.
  • Le modèle soutient en outre qu'en l'absence de tout ligand (substrat ou autre), l'équilibre favorise l'un des états conformationnels, T ou R.
  • L'équilibre peut être déplacé vers l'état R ou T par la liaison d'un ligand (l'effecteur ou ligand allostérique) à un site différent du site actif (le site allostérique).
  • Le modèle morpheein de régulation allostérique est un modèle concerté dissociatif.

Modèle séquentiel

Le modèle séquentiel de la régulation allostérique soutient que les sous-unités ne sont pas connectées de telle manière qu'un changement de conformation dans l'une induit un changement similaire dans les autres. Ainsi, toutes les sous-unités enzymatiques ne nécessitent pas la même conformation. De plus, le modèle séquentiel dicte que les molécules de substrat se lient via un protocole d'ajustement induit.

En général, lorsqu'une sous-unité entre en collision aléatoire avec une molécule de substrat, le site actif, par essence, forme un gant autour de son substrat. Alors qu'un tel ajustement induit convertit une sous-unité de l'état tendu à l'état relâché, il ne propage pas le changement de conformation aux sous-unités adjacentes. Au lieu de cela, la liaison au substrat à une sous-unité ne modifie que légèrement la structure des autres sous-unités de sorte que leurs sites de liaison soient plus réceptifs au substrat.


Changement de conformation dans la protéine

La conformation des protéines est d'une importance primordiale dans la compréhension des interactions biomoléculaires. Dans le scénario le plus simple, deux molécules peuvent interagir sans changer leur conformation, comme dans le modèle clé-et-verrouillage. Les interactions moléculaires qui impliquent des changements de conformation dans les molécules en interaction sont plus polyvalentes. Dans le modèle d'ajustement induit, deux molécules se lient de manière optimale l'une à l'autre uniquement après des changements de conformation à leur interface. Des changements de conformation peuvent également avoir lieu en dehors de l'interface de liaison. C'est souvent la condition préalable à l'activité fonctionnelle. Pour une protéine comme l'hémoglobine qui présente un comportement allostérique, la liaison de petites molécules dans une région de la protéine affecte son affinité de liaison avec d'autres molécules dans une région distante. Dans les récepteurs membranaires, la liaison du ligand dans la région extracellulaire provoque des changements dans la région cytoplasmique, de sorte qu'un signal extracellulaire est autorisé à modifier l'activité intracellulaire.

Les changements de conformation des protéines sont rendus possibles par leur flexibilité intrinsèque. Ces changements peuvent se produire avec seulement une dépense d'énergie relativement faible. Au niveau de la structure moléculaire, les changements de conformation des polypeptides uniques sont le résultat de changements dans les angles de torsion de la chaîne principale et les orientations des chaînes latérales. L'effet global de tels changements peut être localisé avec des réorientations de quelques résidus et de petits changements de torsion dans la chaîne principale régionale. D'autre part, les changements de torsion localisés à très peu de résidus placés de manière critique peuvent conduire à de grands changements dans la structure tertiaire. Le dernier type de changements de conformation est décrit comme des mouvements de domaine.

Mouvements de domaine

Les mouvements de domaine ont deux composants de base. Des mouvements de charnière peuvent se produire dans les brins, les feuilles bêta et les hélices alpha non contraints par les forces de tassement tertiaires. Pour être considéré comme un point d'appui pour le mouvement de la charnière, le résidu doit supporter très peu de contraintes de tassement de structure tertiaire sur sa chaîne principale. La charnière se trouve à l'extérieur de l'interface entre les deux domaines interconnectés par la charnière. Lors de l'ouverture par charnière, le mouvement est perpendiculaire au plan de l'interface, qui est perdu après ouverture. La conformation fermée est généralement stabilisée par un ligand lié. C'est nécessairement le cas, car si la conformation fermée est fortement maintenue ensemble sans ligand, alors l'ouverture de la charnière devra traverser une barrière à haute énergie. Les mouvements de cisaillement se produisent parallèlement à l'interface entre des segments étroitement emballés de polypeptides. Ce type de mouvement est plus sévèrement limité avec des contacts d'emballage supplémentaires dus à l'interdigitation des chaînes latérales. Un mouvement de domaine cisaillé suffisamment important est dû à la combinaison d'un certain nombre de mouvements de cisaillement. Les protéines qui cisaillent ont souvent une architecture en couches, avec un cisaillement qui peut se produire à travers les interfaces hélice-hélice, hélice-feuille, hélice-boucle et feuille-boucle. Le cisaillement hélice-hélice est le type prédominant, généralement entre des hélices croisées avec des angles interhélicoïdaux de 60 0 -90 0 .

Le mouvement articulé se produit dans le contexte d'interactions de structure secondaire. Le mouvement de la charnière au brin étendu implique quelques changements importants dans les angles de torsion de la chaîne principale au niveau de la charnière reliant deux domaines, limités uniquement par la tolérance Ramachandran des angles de torsion. Comme la plage d'angles (phi, psi) est relativement grande pour un brin étendu, l'angle de charnière peut changer jusqu'à 60 0 avec seulement des changements de torsion dans deux résidus. Dans les feuilles bêta, deux brins adjacents peuvent se déplacer comme les charnières d'une porte, avec une contrainte supplémentaire de liaisons hydrogène qui maintiennent la feuille ensemble. Pour obtenir le même changement angulaire de charnière, des changements de torsion à trois résidus ou plus sont nécessaires. Les hélices alpha sont en outre contraintes par leur liaison hydrogène plus restrictive, nécessitant ainsi des changements angulaires de torsion de plus petite amplitude pour se plier de manière significative. L'hélice coudée en proline peut permettre des changements angulaires de torsion plus importants. Les changements angulaires de torsion peuvent étirer une hélice alpha d'environ 3 Angströms en une hélice de 3 10. Il existe également des cas où une longue hélice peut se diviser en deux hélices plus petites interconnectées par un court brin étendu qui était auparavant en conformation hélicoïdale.

Le mouvement de cisaillement se produit dans le contexte des interactions de la structure tertiaire. Le grand mouvement de cisaillement qui rend le verrouillage interdigité d'un état à un autre n'est pas observé dans les mouvements de domaine, comme dans l'interface de sous-unité des protéines allostériques. D'autre part, les petits mouvements de cisaillement qui ne nécessitent pas de reconditionnement interdigitation sont courants dans les mouvements de domaine. Ces mouvements de cisaillement sont accommodés par de petits changements dans les angles de torsion de la chaîne latérale sans déformation significative dans la configuration de torsion de la chaîne principale des segments d'interface. En conséquence, le mouvement de cisaillement provoque le déplacement et la rotation des segments les uns par rapport aux autres jusqu'à 2 Angströms et 15 0 , respectivement.

Transitions allostériques

Les protéines multimères ont une dimension supplémentaire aux transitions conformationnelles en raison de leur structure quaternaire. L'hémoglobine est le prototype classique des protéines allostériques à comportement coopératif. Dans le cas de l'hémoglobuline de lamproie, la coopérativité est médiée par une dissociation et une association réversibles de sous-unités. L'emballage aux interfaces de sous-unité est rompu tous ensemble. Quant à l'hémoglobine humaine, elle est obtenue par équilibre entre deux structures quaternaires alternatives du tétramère. Les changements structurels globaux sont dus à la rupture et à la formation d'interactions électrostatiques aux niveaux tertiaire et quaternaire, résultant de la liaison à l'oxygène ou à d'autres effecteurs allostériques. À l'interface, il existe un mouvement de cisaillement important qui implique un reconditionnement lors de la transition entre les états tendu et relax. La coopérativité peut également être réalisée singulièrement en économisant la dépense d'énergie entropique, comme dans la liaison du répresseur trp dimère et des immunoglobulines à l'opérateur et à l'antigène, respectivement. Après la liaison d'un monomère à un site de liaison sur la molécule cible avec une dépense énergétique pour payer la diminution de l'entropie, la liaison de l'autre monomère au site de liaison adjacent sur la même molécule de ligand nécessite moins d'énergie pour la réduction de l'entropie car la première liaison a juxtaposer les deux molécules en interaction, de telle sorte que le deuxième monomère soit déjà placé dans la position favorable pour interagir avec le deuxième site de liaison sans avoir à augmenter beaucoup plus l'ordre de la complexité bimoléculaire.

Les références

  1. Perutz MF. Mécanismes de coopérativité et de régulation allostérique dans les protéines. Revue trimestrielle de biophysique 22:139-236, 1989
  2. Gerstein M, Lesk AM, Chothia C. Mécanismes structuraux pour les mouvements de domaine dans les protéines. Biochimie 33:6739-6749, 1994.
  3. Janin J, Wodak SJ. Domaines structuraux dans les protéines et leur rôle dans la dynamique de la fonction des protéines. Prog Biophys molec Biol 42:21-78, 1983.

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Remerciements : Les modèles moléculaires présentés dans cet hypertexte sont créés à l'aide de la version 2.6 de Raswin Molecular Graphics Window de R Sayle.


Modification covalente

L'activité d'une enzyme peut également être modifiée en utilisant une modification post-traductionnelle, ou la fixation covalente de groupes chimiques à l'enzyme au niveau de résidus d'acides aminés particuliers. Adding or removing these chemical groups changes the conformation of the enzyme, affecting activity. For some enzymes, the modified form is the active form, while for others, the unmodified form is more active.

One group that commonly regulates enzyme activity is phosphate (‑PO3 2- ), which, in eucaryotes, is most frequently added to the hydroxyl group of serine, threonine or tyrosine residues.

The phosphorylation state of a target enzyme is controlled by the competing activities of a protéine kinase, which adds phosphate, and a protein phosphatase, which removes phosphate.

Phosphorylation is frequently used to transmit and amplify signals from outside the cell to the nucleus to control gene expression. Improperly controlled phosphorylation is often implicated in the development of cancer.

Armed with this information about metabolic pathways, we are now in a position to study the major processes by which humans extract energy from biomolecules.

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Auteur : William Anderson (Équipe éditoriale de Schoolworkhelper)

Tuteur et écrivain indépendant. Professeur de sciences et amateur d'essais. Article révisé pour la dernière fois : 2020 | Établissement St-Romarin © 2010-2021 | Creative Commons 4.0


Voir la vidéo: Régulation enzymatique et allostérie (Mai 2022).