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Immunothérapie pour les tumeurs sans TSA

Immunothérapie pour les tumeurs sans TSA


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L'immunothérapie est-elle possible pour les tumeurs qui n'ont pas d'antigènes spécifiques de la tumeur (TSA) ? Si oui, le ciblage de ces cellules tumorales ne cible-t-il pas également d'autres cellules saines, provoquant ainsi une auto-immunité ?


Oui, dans certaines circonstances.

Dans certains cas, l'antigène ciblé, même s'il entraîne une perte de cellules normales, peut être ciblé. Ceci est particulièrement évident dans le ciblage de CD19 pour traiter diverses formes de tumeurs dérivées des cellules B. Des exemples d'une telle application et des biomarqueurs de réponse sont décrits ici https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28291388

Deuxièmement, des opportunités peuvent être créées par la génération d'états épigénétiques. Les antigènes germinaux cancéreux ne sont généralement exprimés que dans les tissus gonadiques (qui bénéficient d'un privilège immunitaire), mais sont souvent réactivés de manière aberrante dans les tumeurs, mais pas dans les autres tissus somatiques. Cela aussi peut créer une spécificité à l'immunothérapie même si l'antigène n'est pas vraiment spécifique de la tumeur, et est plutôt frappant en tant que phénomène dans le cancer des testicules.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28555838


Les anticorps monoclonaux peuvent avoir une gamme d'utilisations : Avastin (Bevacizumab) cible directement le VEGF pour inhiber l'angiogenèse (avec des effets secondaires évidents). Certains mAb sont chimiomarqués avec un médicament cytotoxique qui peut être administré à la tumeur sur la base d'antigènes normaux, mais l'inconvénient évident est l'expression des tissus sains.

Il y a un bon aperçu des immunothérapies disponibles ici.


Biomarqueurs existants et émergents pour l'immunothérapie de point de contrôle immunitaire dans les tumeurs solides

Au cours des dernières années, l'immunothérapie a transformé la façon dont nous traitons les tumeurs solides, notamment les mélanomes, les cancers du poumon, de la tête, du cou, du sein, du rein et de la vessie. Des réponses durables et un bénéfice de survie à long terme ont été ressentis par de nombreux patients cancéreux, avec des profils de toxicité favorables des agents immunothérapeutiques par rapport à la chimiothérapie. Des guérisons sont devenues possibles chez certains patients atteints d'une maladie métastatique. Des approbations supplémentaires de médicaments d'immunothérapie et en combinaison avec d'autres agents sont attendues dans un proche avenir. De nombreux médicaments d'immunothérapie supplémentaires en sont aux premiers stades de leur développement clinique et leurs tests sur d'autres types de tumeurs sont en cours. Malgré un succès précoce considérable et relativement moins d'effets secondaires, la majorité des patients cancéreux ne répondent pas aux inhibiteurs de point de contrôle. De plus, bien que les médicaments soient généralement bien tolérés, il existe toujours un potentiel de toxicité significative, imprévisible et même mortelle avec ces agents. Des biomarqueurs améliorés peuvent aider à mieux sélectionner les patients qui sont plus susceptibles de répondre à ces médicaments. Deux biomarqueurs tissulaires prédictifs importants sur le plan biologique, en particulier le PD-L1 et le déficit de réparation des mésappariements, ont été approuvés par la FDA en conjonction avec l'inhibiteur de point de contrôle, le pembrolizumab. Le fardeau des mutations tumorales, un autre biomarqueur prometteur, fait son apparition dans plusieurs types de tumeurs et pourrait également bientôt être approuvé. Enfin, plusieurs autres biomarqueurs tissulaires et liquides émergent qui pourraient aider à guider l'immunothérapie en monothérapie et en combinaison avec d'autres agents. Parmi ceux-ci, un biomarqueur expérimental prometteur est l'altération ou la déficience des voies de réponse aux dommages à l'ADN (DDR), une DDR modifiée étant observée dans un large spectre de tumeurs. Ici, nous fournissons un aperçu critique des biomarqueurs actuels, émergents et expérimentaux dans le contexte de la réponse à l'immunothérapie dans les tumeurs solides.

Mots clés: Biomarqueurs Antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) Réponse aux dommages à l'ADN (DDR) Immunothérapie Déficit de réparation des mésappariements (MMR) Mort programmée 1 (PD-1) Charge de mutation tumorale (TMB).

Les figures

Biomarqueurs des cellules cancéreuses et point de contrôle…

Biomarqueurs des cellules cancéreuses et réponse des inhibiteurs de points de contrôle. (1) Mutations dans les cellules tumorales, principalement…

Corrélation entre la charge mutationnelle tumorale…

Corrélation entre charge mutationnelle tumorale et taux de réponse objective avec anti-PD-1 ou anti-PD-L1…


Introduction

Le système immunitaire humain nous aide à éviter les infections et de nombreuses maladies et nous protège du cancer (1, 2). Avec la capacité de reconnaître ses propres substances et celles du non-soi, le système immunitaire du corps peut produire une tolérance immunitaire naturelle à ses propres composants et éliminer les corps étrangers non-soi pour maintenir la stabilité de l'environnement interne (3). Le cancer survient lorsque les cellules normales changent et commencent à perdre le contrôle. Étant donné que les cellules cancéreuses sont dérivées de cellules normales et ne peuvent être distinguées des cellules normales, la capacité du système immunitaire à reconnaître les cellules cancéreuses est minime (4, 5). Les cellules cancéreuses peuvent éviter d'être attaquées par le système immunitaire lorsque le système immunitaire pense à tort que les cellules tumorales sont des composants d'eux-mêmes. La surveillance du système immunitaire est également progressivement affaiblie par des mutations dans la tumeur. Les cellules tumorales qui activent le système immunitaire sont progressivement éliminées jusqu'à ce qu'elles produisent des molécules tumorales qui ne sont pas reconnues par le système immunitaire. Ce processus est également connu sous le nom d'immuno-édition de la tumeur. De cette façon, les cellules tumorales échappent avec succès aux dommages du système immunitaire et ont une chance de se développer. De plus, comme les cellules cancéreuses elles-mêmes peuvent également libérer de nombreuses substances qui bloquent le système immunitaire, la réponse immunitaire tumorale est souvent supprimée de manière sélective autour du tissu tumoral (6, 7), ce qui explique l'inefficacité de l'immunothérapie chez de nombreux patients : c'est le l'incapacité à activer la réponse immunitaire autour du tissu tumoral plutôt que l'incapacité à activer la réponse immunitaire systématiquement (6&# x020139). De plus, l'inflammation peut favoriser le développement de tumeurs. L'inflammation peut libérer un grand nombre de cytokines immunosuppressives localement dans le tissu tumoral et supprimer le système immunitaire de diverses manières. Ainsi, le cancer pourrait toujours être causé même avec un système immunitaire normal. Pour surmonter ce problème, les chercheurs ont cherché des moyens d'aider le système immunitaire à renforcer ses réponses immunitaires antitumorales et à améliorer sa capacité à supprimer la tumeur. Ces dernières années, l'immunothérapie s'est développée rapidement et est devenue une stratégie de traitement du cancer mature en plus de la chirurgie, de la chimiothérapie et de la radiothérapie. L'immunothérapie a montré un effet thérapeutique significatif dans de nombreuses tumeurs malignes humaines en utilisant le système immunitaire pour éliminer les cellules cancéreuses (10).

Avec la large application des omiques à haut débit et le développement de la technologie de prédiction des néoantigènes, l'immunothérapie basée sur les néoantigènes est devenue un nouveau point névralgique de la recherche. Les néo-antigènes sont principalement des antigènes spécifiques de la tumeur générés par des mutations dans les cellules tumorales, qui ne sont exprimés que dans les cellules tumorales (11). Les néo-antigènes peuvent également être produits par une infection virale, un épissage alternatif et un réarrangement génique (12�). Ce sont des cibles idéales pour que les cellules T reconnaissent les cellules cancéreuses et peuvent stimuler une forte réponse immunitaire anti-tumorale. Des études menées au cours des cinq dernières années ont montré que les néoantigènes jouent un rôle clé dans l'immunothérapie tumorale. L'identification, le criblage et l'identification de néo-antigènes accélèrent le développement d'une immunothérapie personnalisée pour les patients atteints de tumeurs, ce qui profitera à davantage de patients (15). Alors que de plus en plus de données scientifiques et cliniques révèlent les effets remarquables des thérapies vaccinales à base de néoantigènes dans divers types de cancer, il y a de nombreuses raisons de croire que les thérapies à base de néoantigènes seront un domaine prometteur de l'immunothérapie anticancéreuse.


Immunothérapies cellulaires contre le cancer : risque commercial, récompense curative, première partie

Publié par l'équipe Blue Matter le 18 janvier 2019.

Première partie d'une série en deux parties : Comment fonctionne l'immunité contre le cancer et types d'immunothérapie cellulaire

Jusqu'à récemment, les traitements contre le cancer pour une maladie avancée étaient de nature palliative, cherchant à réduire la charge tumorale et à prolonger la vie. La guérison de la maladie métastatique n'a pas été considérée comme possible. Mais au cours des dernières décennies, une nouvelle classe de traitements anticancéreux a démontré un potentiel curatif même chez les patients à un stade avancé : les immunothérapies anticancéreuses.

Jusqu'à présent, les immunothérapies anticancéreuses approuvées par « inhibiteurs de point de contrôle » n'ont été efficaces que dans un sous-ensemble de types de tumeurs et de patients. Cependant, le paysage de l'immunothérapie du cancer s'étend pour inclure plusieurs types d'immunothérapies nouveaux et prometteurs, tels que les immunothérapies cellulaires, les virus du cancer et les vaccins personnalisés. Dans cet article (première partie d'une série en deux parties), nous :

  • Donner un aperçu de l'immunité contre le cancer et du fonctionnement des immunothérapies cellulaires
  • Passez en revue chaque type d'immunothérapie cellulaire

Dans la deuxième partie, nous explorerons les perspectives commerciales de ces thérapies. Concrètement, nous allons :

  • Placer chaque type dans un contexte plus large de potentiel thérapeutique et de compétitivité sur le marché
  • Discuter des perspectives de développement et de commercialisation pour chacun et pour l'ensemble de la classe

Immunité contre le cancer : comment le système immunitaire peut attaquer le cancer

La fonction principale du système immunitaire est de faire la différence entre le « soi » et le « non-soi », et de cibler et de détruire les entités « non-soi » dans le corps. Ces entités peuvent inclure des virus et des bactéries infectieux, ainsi que des cellules cancéreuses – si elles peuvent être reconnues comme « non-soi ».

Il existe deux types d'immunité : innée et adaptative (historiquement appelée acquise). L'immunité innée est la capacité intrinsèque du système immunitaire à monter une réponse rapide contre des classes générales de cibles basées sur des modèles de molécules à la surface cellulaire. Les cellules immunitaires innées clés sont appelées cellules tueuses naturelles (NK) et cellules dendritiques (CD), qui reconnaissent ces modèles et forcent l'apoptose (mort cellulaire programmée) sur leurs cibles, puis capturent les antigènes libérés (fragments de protéines que le système immunitaire peut reconnaître comme « soi » ou « non-soi »). L'immunité innée est rapide, mais elle est fixée sur le même ensemble limité de cibles qu'elle ne peut pas être déclenchée pour les antigènes « non-soi » nouvellement identifiés.

Le système immunitaire possède un type complémentaire d'immunité, l'immunité adaptative, qui fait référence à la capacité du système immunitaire à identifier un antigène cible non reconnu auparavant comme « non-soi » et à déclencher une réponse hautement spécifique. Les cellules immunitaires adaptatives clés sont appelées lymphocytes T cytotoxiques (CTL), ou simplement «cellules T» pour nos besoins ici.

Chaque cellule T immature possède des récepteurs avec des variations uniques qui lui permettent de reconnaître différents antigènes potentiels. Il n'y a pas deux cellules T immatures qui reconnaissent le même antigène. L'immunité adaptative est déclenchée lorsque le système immunitaire inné présente un nouvel antigène à une cellule T immature qui le reconnaît et s'y lie. Cette liaison déclenche l'activation et l'amplification de cette cellule T unique en une population de cellules T activées qui errent dans tout le corps et tuent toute cellule portant l'antigène cible. Cela se traduit par une réponse plus lente mais plus ciblée que l'immunité innée, ainsi qu'une réponse qui « se souvient » (si plus de cellules avec l'antigène cible apparaissent à l'avenir, les cellules T spécifiques de l'antigène se développeront rapidement et tueront à nouveau).

Les deux types d'immunité peuvent jouer un rôle dans la capacité du système immunitaire à détecter et à combattre le cancer. Le cancer survient lorsque les propres cellules du corps subissent une série de mutations qui entraînent une croissance incontrôlable et se propagent dans tout le corps. Ces mutations peuvent modifier suffisamment la cellule cancéreuse pour qu'elle devienne reconnaissable comme « non-soi », permettant au système immunitaire de détecter et de détruire les cellules tumorales grâce à des réponses immunitaires innées et/ou adaptatives. C'est la cause probable d'au moins quelques cas de rémissions spontanées de cancer signalées. Naturellement, il y a eu un intérêt significatif sur la façon d'induire ou de stimuler ce processus via des interventions thérapeutiques.

Il est très probable que le système immunitaire identifie et détruise de nombreux nouveaux cancers avant qu'ils ne se développent et se propagent. Mais tout cancer qui existe encore et qui est traité est un cancer qui n'a pas encore été traité avec succès par le système immunitaire. Comprendre comment l'immunité contre le cancer échoue suggère des moyens de l'aider sur le plan thérapeutique. Le système immunitaire ne parvient pas à mettre en place une défense efficace contre le cancer de l'une des deux manières suivantes :

  1. Aucune réponse immunitaire ne se produit: Les cellules cancéreuses ne sont pas identifiables par le système immunitaire en tant que « non-soi » car elles n'expriment pas de molécules de surface ou ne présentent pas d'antigènes que le système immunitaire inné peut reconnaître, de sorte qu'aucune immunité adaptative ou cellules T spécifiques à la tumeur ne sont générées.
  2. La réponse immunitaire se produit mais est évitée: Les cellules cancéreuses peuvent être initialement ciblées avec succès par le système immunitaire adaptatif, mais développent par la suite des mécanismes de résistance. Par exemple, ils peuvent établir des barrières qui bloquent ou diminuent l'activité des cellules T ou mutent afin qu'elles ne présentent plus d'antigènes pour la reconnaissance des cellules T (en se « cachant » efficacement du système immunitaire).

Immunothérapie contre le cancer : comment les interventions thérapeutiques peuvent déclencher et/ou renforcer l'immunité contre le cancer

L'immunothérapie anticancéreuse peut être vaguement définie comme toute intervention thérapeutique destinée à favoriser une réponse immunitaire contre le cancer. Cela inclut l'utilisation historique de l'infection induite sur les sites tumoraux pour tenter une régression spontanée, ainsi que, plus récemment, les médicaments inhibiteurs de point de contrôle qui agissent en bloquant les protéines immunosuppresseurs telles que CTLA4 et PD1/PDL1. Ces médicaments ont été approuvés dans plusieurs types de tumeurs, notamment le mélanome et le poumon, avec un sous-ensemble d'individus présentant des réponses profondes et durables.

Contrairement aux approches médicamenteuses classiques qui stimulent ou bloquent diverses voies moléculaires, les immunothérapies cellulaires anticancéreuses sont en fait des cellules immunitaires vivantes intactes qui sont retirées du corps et soit cultivées pour augmenter leur quantité et leur puissance, soit génétiquement modifiées pour stimuler (ou forcer artificiellement) leur capacité à trouver et à tuer les cellules tumorales.

L'objectif final de cette approche est de générer et de développer des cellules T spécifiques aux tumeurs qui trouvent, envahissent et tuent les tumeurs. Les immunothérapies cellulaires anticancéreuses ont un potentiel unique car elles forcent (ou contournent) directement les voies immunitaires cancéreuses existantes pour créer des cellules T plus efficaces, au lieu de travailler indirectement via des voies moléculaires comme le font les interventions médicamenteuses classiques.

Classes et caractéristiques d'immunothérapie à base de cellules

Parmi les nombreux types de cellules jouant un rôle essentiel dans l'immunité contre le cancer, seuls deux ont été largement ciblés pour les thérapies cellulaires à ce jour, à savoir les lymphocytes T cytotoxiques (cellules T) et les cellules dendritiques. En effet, ces types de cellules jouent un rôle direct unique dans la classification d'une cellule cancéreuse comme « non-soi » pour déclencher une réponse immunitaire (cellules dendritiques) ou dans le ciblage et la destruction d'une cellule cancéreuse classée « non-soi » (cellules T).

En plus du type de cellule immunitaire à partir duquel construire, l'autre décision clé dans la conception de l'immunothérapie à base de cellules est de savoir quel antigène tumoral cibler. Il y a plusieurs considérations importantes pour augmenter la probabilité d'efficacité clinique tout en minimisant les risques de toxicité :

  • Efficacité: L'antigène doit être exprimé par les cellules tumorales ainsi que reconnaissable par les cellules immunitaires pour être ciblé et tué. Selon la conception de l'immunothérapie cellulaire, cela peut signifier qu'elle est exprimée à la surface cellulaire et/ou via la présentation classique du CMH.
  • Sécurité: L'antigène doit être exprimé de manière différentielle par les cellules tumorales mais pas par les cellules saines, sinon des effets secondaires graves, y compris la mort, peuvent survenir lorsque les cellules immunitaires attaquent les tissus sains. En pratique, cela se traduit par trois classes d'antigènes :
    • Tissu restreint (exprimé par les cellules tumorales, exprimé uniquement dans un petit sous-ensemble de tissus sains) : MAGE, NY-ESO-1, CEA
    • Surexprimé (exprimé beaucoup plus dans les cellules tumorales que dans les tissus sains) : HER2, WT1
    • Viral (exprimé dans les cellules tumorales infectées par le virus uniquement) : HPV, EBV

    Toutes les approches d'immunothérapie cellulaire fonctionnent via le même processus général de transfert cellulaire adoptif (ACT), dans le but de stimuler ou de forcer la biologie immunitaire normale du cancer vers un antigène cible spécifique de la tumeur. L'ACT implique :

    1. Isolation: Le type de cellule immunitaire d'intérêt est extrait du corps et isolé, généralement du patient mais parfois d'un donneur.
    2. Modification: Les cellules immunitaires sont génétiquement modifiées pour cibler spécifiquement leurs actions sur les cellules tumorales (remarque : il existe certaines immunothérapies cellulaires qui isolent et développent simplement les cellules immunitaires ciblant les tumeurs existantes, en sautant cette étape).
    3. Expansion: Les cellules immunitaires sont stimulées pour s'activer selon les besoins, puis cultivées en grands volumes en culture cellulaire.
    4. Infusion: Les cellules immunitaires sont injectées dans la circulation sanguine du patient, parfois avec des médicaments stimulant le système immunitaire.

    À ce jour, quatre types d'immunothérapies cellulaires ont été mis en évidence en clinique : les vaccins CAR-T, TCR, TIL et DC. En outre, il existe de nombreux autres types en cours d'investigation préclinique ou clinique précoce, par exemple, CAR-NK.

    Cellules CAR-T

    Les cellules CAR-T sont fabriquées à partir de cellules T vivantes et portent le nom de leur récepteur d'antigène chimérique (CAR) génétiquement modifié qui remplace le récepteur de cellule T normal.

    Un CAR est différent du récepteur de cellules T typique car il se lie directement aux protéines exprimées à la surface des cellules tumorales, alors que le récepteur de cellules T typique ne peut lier que les antigènes présentés par les protéines du CMH. Il s'agit d'une caractéristique importante de CAR-T car l'échec de la présentation du CMH est un mécanisme courant de résistance tumorale au système immunitaire, que cette conception contourne.

    Les cellules CAR-T sont fabriquées en prélevant des cellules T saines du sang du patient ou d'un donneur, puis en les modifiant génétiquement pour exprimer une CAR spécifique à une protéine de surface des cellules tumorales sélectionnée (par exemple, CD19 dans les leucémies), puis les réinjecter dans la circulation sanguine du patient où ils circulent dans tout le corps pour trouver et tuer les cellules exprimant l'antigène cible CAR-T. Étant donné que les cellules CAR-T peuvent être fabriquées à partir de donneurs, elles ont le potentiel pour une approche de fabrication plus « sur étagère » et évolutive que certaines des autres immunothérapies cellulaires.

    La conception des cellules CAR-T a évolué sur plusieurs générations à ce jour. Les cellules CAR-T de première génération n'exprimaient que le CAR et n'étaient pas très efficaces car elles n'étaient pas activées avec succès une fois réintégrées dans le corps. La deuxième génération de cellules CAR-T a exprimé le CAR, ainsi qu'une molécule de co-stimulation conçue pour déclencher l'activation immunitaire.

    Cette conception a été couronnée de succès dans les tumeurs liquides, aboutissant à deux produits approuvés par la FDA : Tisagenlecleucel « KYMRIAH » de Novartis (approuvé pour la première fois en août 2017) et axi-cabtagene ciloleucel de Kite « YESCARTA » (approuvé pour la première fois en octobre 2018). Les deux CAR-T ciblent les cellules leucémiques exprimant CD19 et comprennent une molécule de co-stimulation pour augmenter l'efficacité.

    L'efficacité de CAR-T a été plus mitigée dans les tumeurs solides, probablement en raison de défis liés au ciblage approprié des protéines de surface des cellules tumorales, à la suppression médiée par le microenvironnement tumoral et à «l'épuisement des cellules T» (du fait de la mort répétée). Parce qu'il est difficile de trouver des protéines exprimées à la surface cellulaire vraiment spécifiques de la tumeur, il existe également un risque inhérent d'attaque immunitaire sur les tissus sains qui expriment également le marqueur ciblé.

    Pour traiter les problèmes auto-immuns observés et anticipés, ainsi que pour contrer la suppression immunitaire à médiation tumorale, la conception CAR-T s'est étendue aux générations suivantes, avec le CAR-T de troisième génération exprimant plusieurs molécules co-stimulantes et le CAR-T de quatrième génération. exprimant directement des cytokines (stimulateurs immunitaires). Certains CAR-T sont également conçus pour nécessiter la liaison à deux antigènes tumoraux distincts pour s'activer (réduction des risques d'effets secondaires auto-immuns).

    CAR-T est actuellement la catégorie de thérapie cellulaire la plus active en développement clinique. En novembre 2018, environ 250 essais cliniques étaient en cours dans les tumeurs liquides et solides.

    TCR

    Comme CAR-T, les thérapies par récepteurs de cellules T (TCR) impliquent également des cellules T modifiées. La principale différence de conception est qu'au lieu d'ajouter un récepteur d'antigène chimérique, ils se substituent à un récepteur de cellules T connu qui reconnaît un antigène spécifique de tumeur (TSA) présenté par le CMH.

    Contrairement au CAR-T, qui peut théoriquement être utilisé dans une certaine mesure dans le commerce, les cellules TCR doivent être créées de manière unique pour chaque patient à l'aide de cellules T provenant du patient ou d'un donneur compatible avec le CMH. Des études cliniques ont montré une certaine efficacité avec un ensemble limité de TSA d'abord dans le mélanome, puis d'autres tumeurs solides, y compris le sarcome synovial, ainsi que les cancers de l'œsophage et colorectal.

    Les thérapies TCR ont une applicabilité potentiellement plus large que CAR-T car elles peuvent être conçues pour reconnaître toute protéine exprimée par une cellule tumorale, pas seulement celles qui sont naturellement exprimées en surface (tant qu'elles peuvent être présentées par les protéines du CMH). Mais alors qu'une certaine efficacité a été observée dans les essais cliniques, il y a également eu des toxicités graves et des décès dus à la reconnaissance immunitaire des tissus sains. Ces événements indésirables graves, ainsi que l'efficacité plus robuste observée dans les cellules CAR-T, ont détourné l'attention du développement clinique du TCR. L'exigence d'une fabrication plus personnalisée les rend également moins attrayantes du point de vue des coûts et du calendrier.

    TIL

    Les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL), une population purifiée de lymphocytes T naturels, ont été la première thérapie cellulaire tentée avec succès. Cette approche est basée sur le raisonnement selon lequel le simple fait d'augmenter le nombre de cellules T spécifiques à la tumeur existantes pourrait être suffisant pour surmonter la résistance à l'immunité contre le cancer.

    Les cellules immunitaires sont extraites de l'intérieur de la tumeur, puis sélectionnées contre des antigènes spécifiques de tumeur (TSA) connus ou contre des lignées cellulaires générées à partir de la tumeur elle-même. Les cellules T spécifiques de la tumeur purifiées via ce criblage sont ensuite développées via une culture cellulaire et réinjectées dans le patient avec le rappel immunitaire IL-12.

    La perfusion de TIL peut être efficace pour certains patients atteints de mélanomes, ainsi que pour quelques autres types de tumeurs, y compris le sein. Plusieurs essais cliniques de stade ultérieur (Ph2) sont en cours.

    Étant donné que les TIL sont obtenues auprès du patient, elles sont généralement très spécifiques et ciblées sur la tumeur, de sorte que le risque d'événements indésirables dus à des réponses immunitaires inappropriées est hypothétiquement plus faible. Cependant, tous les types de tumeurs ou patients individuels ne disposent pas d'une population appropriée de TIL, ce qui a limité la portée de cette thérapie.

    Vaccins DC

    Contrairement aux cellules TIL, TCR et CAR-T, les vaccins DC n'impliquent pas de manipulation directe des cellules T. Au lieu de cela, l'accent est mis sur la modulation du déclencheur d'immunité adaptative de la présentation de l'antigène à médiation par les cellules dendritiques. Pour créer un vaccin DC, les cellules dendritiques sont extraites et soit « amorcées » aux antigènes spécifiques de la tumeur (TSA) en les exposant à un lysat de cellules tumorales, soit génétiquement modifiées pour exprimer directement un TSA choisi. Ensuite, une fois qu'ils sont réintégrés dans le corps, ils présentent ces TSA aux lymphocytes T naïfs, déclenchant la réponse immunitaire adaptative. Ceci est similaire au fonctionnement des vaccins, d'où le nom.

    Une thérapie DC a été approuvée par la FDA (le sipoleucel-T « PROVENGE » de Dendreon dans le cancer de la prostate), mais comme d'autres approches d'immunothérapie cellulaire, l'efficacité a été mitigée dans d'autres tumeurs solides. Il y a également eu une controverse sur le prix élevé compte tenu de l'efficacité relativement modeste (100 000 $ pour une augmentation de 4 mois de la survie globale médiane), ce qui suggère également que les vaccins contre les DC peuvent ne pas partager le potentiel curatif d'autres immunothérapies cellulaires. Plusieurs essais cliniques sont en cours pour d'autres vaccins DC, dont certains contre le glioblastome, qui signalent des signes précoces prometteurs d'efficacité durable.

    Regarder vers l'avant

    Espérons que cet article a fourni un aperçu utile des différents types de thérapies cellulaires actuellement développées et utilisées pour lutter contre le cancer. Dans la deuxième partie, nous examinerons de plus près les opportunités commerciales et les défis auxquels ces thérapies sont confrontées.


    L'immunothérapie et les bases de la biologie des néo-antigènes : partie I Les néo-antigènes

    Depuis l'aube du 20e siècle, on pensait que le système immunitaire pourrait finalement jouer un rôle dans le traitement des cancers (Wirth et Kunhel, 2017). Il y a eu un regain d'intérêt au cours des dernières décennies pour la relation entre le système immunitaire et le développement du cancer, et par conséquent, le potentiel de la thérapie immunitaire. Ces activités ont abouti aux premières approbations par la FDA d'un certain nombre d'anticorps inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, notamment l'ipilimumab (2011), le nivolumab (2014) et le pembrolizumab (2014) pour traiter le cancer (Marshall et Djamgoz, 2018). L'intérêt accru et l'accent mis sur l'immunothérapie ont atteint un crescendo public avec le prix Nobel de physiologie ou médecine 2018 décerné à James P. Allison et Tasuku Honjo pour leur découverte de la thérapie du cancer par inhibition de la régulation immunitaire négative, la science fondamentale derrière le point de contrôle immunitaire biologie et le potentiel qui en résulte en oncologie. Bien qu'il semble qu'à l'heure actuelle, aucune thérapie immunitaire détaillée ne soit la « balle magique » recherchée depuis longtemps et à action générale, il y a eu d'énormes progrès dans diverses indications. À l'avenir, le potentiel d'exploiter davantage la puissance du système immunitaire grâce, par exemple, à des thérapies combinées impliquant d'autres cibles moléculaires critiques pour traiter le cancer est important (Chung-Han et al., 2018).

    Dans cette édition d'un blog en série en deux parties nous tenterons dans un premier temps de caractériser les néoantigènes puis de mettre en évidence quelques facettes intéressantes de l'interaction entre néoantigènes et biologie immunitaire. Dans la deuxième partie de la série de blogs (le mois prochain), nous résumerons l'état actuel des immunothérapies contre le cancer. Nous décrirons également quelques orientations futures intéressantes de l'immunothérapie en monothérapie et en association, ainsi que des combinaisons d'immunothérapies non immunitaires et d'immunothérapies dans le traitement du cancer.

    Que sont les néoantigènes et pourquoi sont-ils importants ?

    L'accumulation de mutations dans le cancer est à l'origine des néoantigènes et de leur variation

    Pour que le système immunitaire module la progression des cancers/tumeurs, il est nécessaire que les cellules tumorales en question soient ou deviennent immunologiquement distinctes, mais comment cela se passe-t-il ?

    Il a été démontré que la progression des cellules le long du chemin vers la malignité est liée à l'accumulation de diverses mutations dans leurs génomes. Bien que la nature complète de la transition ne soit pas encore complètement comprise, à un moment donné le long de cet axe de progression, les cellules précancéreuses acquièrent une ou plusieurs mutations supplémentaires qui aident à se transformer en un phénotype malin. À un moment donné, il est probable que la tumeur/le cancer acquière des mutations supplémentaires déclenchant un potentiel métastatique. Le nombre exact de mutations somatiques acquises et le moment de leur apparition peuvent varier considérablement selon les types de tumeurs (Vogelstein et al., 2017). La totalité des mutations dans un cancer particulier est communément appelée fardeau mutationnel tumoral (TMB).

    Ce n'est pas une hyperbole de dire que la tumorigenèse est incroyablement complexe et implique l'acquisition de capacités (les soi-disant « Hallmarks of cancer » examinés dans Hanahan et Weinberg [2011]) par des cellules qui leur confèrent un avantage sélectif qui « comme décrit » ci-dessus – est lié à l'accumulation de mutations. Inhérent à ce processus est tout un spectre d'interactions et de boucles de rétroaction entre les cellules précancéreuses/cancéreuses et les cellules normales. Il n'entre pas dans le cadre de cette discussion ici d'approfondir ce sujet - nous pouvons fortement recommander de consulter la revue fondamentale de Hanahan et Weinberg (2011).

    Classification des néoantigènes et des antigènes apparentés

    Une fois qu'une cellule a acquis une nouvelle mutation, et pour qu'elle soit immunologiquement pertinente, la mutation doit se produire dans un gène codant pour une protéine. Les mutations qui conduisent à l'expression d'antigènes détectables sont grossièrement réparties dans les groupes suivants (Wirth et Kunhel, 2017)

    Le groupe d'antigènes que l'on pense être le plus largement utile dans le diagnostic et le traitement du cancer est appelé antigènes spécifiques de tumeur (TSA) ou parfois antigènes mutants spécifiques de tumeur (TMSA). Ces nouveaux antigènes proviennent de mutations dans l'ADN de cellules cancéreuses où la mutation est située dans la séquence codante d'une protéine exprimée et où le changement de séquence codante conduit à l'incorporation d'un acide aminé différent à une ou plusieurs positions dans une protéine. Comme ces néoantigènes ne sont pas présents dans les protéines codées par les génomes normaux, ils peuvent en principe être ciblés de manière unique par le système immunitaire car ils ne sont pas soumis à la sélection et à la tolérance thymiques.

    Certains néoantigènes sont liés à des modifications protéiques où le produit mutant confère un avantage sélectif à la croissance de la cellule. Celles-ci sont appelées mutations conductrices et les gènes dont elles dérivent comme gènes conducteurs. Ces mutations et gènes moteurs sont relativement peu nombreux par rapport à la somme plus importante de mutations présentes dans les cellules cancéreuses. Les mutations restantes sont appelées mutations passagères car elles ne confèrent aucun avantage sélectif aux cellules qui les contiennent (Vogelstein et al., 2017).C

    Certains des premiers travaux visant à identifier les antigènes présents sur les cellules cancéreuses ont identifié une série de molécules qui sont exprimées dans un contexte tumoral mais peuvent également être détectées dans le tissu testiculaire dans un contexte normal. Ceux-ci ont été appelés antigènes du testicule du cancer (CTA). Étant donné que les cellules germinales manquent de certaines machines de présentation d'antigène requises, les peptides dérivés du CTA peuvent toujours être modélisés comme spécifiques de la tumeur.

    Les antigènes associés au CTA sont plus largement exprimés dans un contexte cellulaire/tissu normal mais surexprimés dans les cellules cancéreuses. En tant que groupe, ceux-ci sont appelés antigènes associés aux tumeurs (TAA). On pense que les AAT sont généralement moins utiles dans le contexte de l'immunothérapie en raison d'effets secondaires potentiels tels que l'auto-immunité et, inversement, les populations de lymphocytes T à faible avidité en raison du fonctionnement des mécanismes de tolérance normaux.

    Crédits image : Kakimi et. Al, 2017.

    Divers processus de création d'antigène et présentation

    Quelle que soit la manière dont un néoantigène est créé, la voie vers une réaction immunitaire n'est pas garantie. Tous les peptides destinés à être reconnus par le système immunitaire à base de lymphocytes T doivent être traités par l'une des deux voies principales et présentés aux lymphocytes T appropriés. Les séquences qui ne sont pas présentées de l'une de ces deux manières ne généreront pas de réponse des lymphocytes T. En fait, une fraction assez importante du pool total de néo-antigènes ne parvient pas à susciter une réponse (Schumacher et Scrieber, 2015)

    Un système traite les antigènes par digestion par le protéasome: Les peptides résultants sont ensuite manipulés par le système de transport associé au traitement antigénique (TAP) via le réticulum endoplasmique. Ici, les peptides résultants sont chargés sur des molécules du complexe I (MHC I) d'histocompatibilité majeure (également connu sous le nom d'antigène leucocytaire humain (HLA)) et affichés sur la surface cellulaire. Par la suite, le complexe peptide:MHC I est présenté aux lymphocytes T CD8 + (Aurisicchio et al., 2018).

    Dans le second système, les peptides sont traités par protéolyse après autophagie: Les peptides résultants sont ensuite complexés avec des molécules du CMH de classe II. Ces complexes sont normalement présentés par les cellules présentatrices d'antigène (APC), mais d'autres types de cellules sont également capables d'effectuer cette tâche. Ces complexes peptide:MHC II sont normalement présentés aux cellules T CD4+ (Nogueira et al., 2018).

    Prédiction du néoantigène

    Quelle que soit la voie de présentation prédominante dans un cas donné, les chercheurs ont exploré des moyens de prédire à l'avance quels néoantigènes pourraient être les plus pertinents et les plus utiles en immunothérapie. Diverses stratégies tirant parti de l'ARN-seq, du séquençage de l'exome entier, de la spectroscopie de masse diagnostique ainsi que des algorithmes prédictifs pour la liaison des peptides au CMH I et II ont été appliquées. À ce jour, la plupart des succès ont été obtenus dans la prédiction de la liaison au CMH I dans le contexte de la voie de présentation des lymphocytes T CD8+. Les algorithmes de prédiction pour la liaison au CMH II et la voie CD4+ ne sont actuellement pas aussi efficaces (Karasaki et al, 2017 Nogueira et al., 2018). À long terme, une meilleure compréhension et une meilleure prévisibilité des deux voies seront probablement nécessaires car il y a des rapports d'effets antitumoraux procédant à la fois par des mécanismes dépendants du CMH I et du CMH II (Conway et al., 2018).

    Mécanismes qui modifient les effets des néoantigènes

    Il existe plusieurs autres concepts clés qui influencent la façon dont les néo-antigènes sont détectés par le système immunitaire et/ou comment ils sont liés à l'efficacité des thérapies immunitaires.

    Le concept de TMB évoqué précédemment est utilisé comme biomarqueur clinique depuis un certain temps. En termes simples, plus de mutations signifient potentiellement un plus grand nombre de néo-antigènes et donc plus d'opportunités pour une réponse immunitaire. Certains types de tumeurs avec un taux relativement élevé de mutations somatiques sont ceux qui répondent le mieux à certains types de thérapie immunitaire (revue dans Conway et al., 2018), en particulier ceux qui favorisent une attaque plus large contre le cancer cible par opposition à ceux ciblant un seul antigène.

    Une autre facette qui affecte la biologie des néoantigènes est le concept d'hétérogénéité intra-tumorale (TH ou ITH). TH signifie que toutes les cellules cancéreuses d'un patient donné ne sont pas garanties d'avoir des génomes identiques et une collection identique de mutations. Ainsi, les cancers avec un TH plus élevé ont le potentiel d'échapper à toute thérapie particulière via la suppression (par exemple, l'immuno-édition) de certaines lignées clonales et l'excroissance d'autres qui n'ont pas la réactivité à la thérapie particulière. Ainsi, en principe, un faible TH peut être corrélé à un succès thérapeutique plus élevé ou l'inverse en cas de TH élevé (Aurisicchio et al., 2018, Conway et al., 2018).

    Le microenvironnement tumoral

    La dernière facette affectant la biologie des néoantigènes dans le contexte de cette discussion est la propriété appelée microenvironnement tumoral (TME). Bien qu'il ne s'agisse pas à proprement parler d'une propriété néo-antigène, l'environnement cellulaire complexe d'une tumeur peut conduire à la suppression d'une réponse immunitaire significative malgré la présence d'antigènes. Cela peut se présenter sous la forme d'une barrière physique dans la tumeur par laquelle les cellules stromales tumorales ou les structures extracellulaires empêchent l'accès des lymphocytes T. Alternativement, la tumeur peut recruter des cellules régulatrices immunosuppressives dans l'environnement tumoral ou créer des conditions qui empêchent les cellules immunitaires d'obtenir une réponse réussie (Wirth et Kunhel, 2017).

    Crédits image : Hanahan et Weinberg (2011).

    Immunothérapies

    En supposant qu'un ou plusieurs néo-antigènes appropriés existent dans le cas d'un type particulier de cancer ou de tumeur, l'immunothérapie cherche à en tirer parti pour traiter la maladie en clinique. Diverses méthodologies pour ce faire ont été développées avec succès et beaucoup d'autres sont actuellement testées dans des essais cliniques. Plus de détails sur ces stratégies seront décrits dans la deuxième partie de cette série qui se concentre sur la façon dont les néo-antigènes peuvent être exploités en immunothérapie.

    Entreprises développant des thérapies immunitaires avec un accent particulier sur les néoantigènes

    L'espace scientifique autour des néo-antigènes, de la thérapie immunitaire et de l'oncologie est assez encombré, mais un certain nombre d'entreprises sont à l'avant-garde dans le développement d'approches prometteuses basées sur les néo-antigènes - voici quelques exemples ci-dessous :

    Genentech, qui a déjà une présence significative en immuno-oncologie, a annoncé en janvier 2019 un partenariat avec Adaptive Biotechnologies pour développer un nouveau type de thérapie cellulaire ciblant les néoantigènes d'un patient. Biotechnologies adaptatives,une société privée fondée en 2009 et basée à Seattle (WA), dispose d'un ensemble d'outils d'immunoséquençage pour permettre la sélection des récepteurs des cellules T qui se lient à des néoantigènes spécifiques et en collaboration avec Genentech, l'utilisera pour se concentrer sur les néoantigènes partagés entre les cancers dans plusieurs individus. On s'attendrait alors à ce que les thérapies spécifiques résultantes de cellules T soient très efficaces et utiles dans de petits groupes définis de patients.

    Gritstone Oncology, dont le siège est à Emeryville (CA), a été fondée en 2015 et négocie avec le symbole Nasdaq GRTS. La société se concentre sur le développement d'immunothérapies spécifiques aux tumeurs. EDGE™, un système d'identification des néo-antigènes et de prédiction de ceux qui s'avéreront utiles dans le contexte de l'immunothérapie, est l'une de leurs technologies de base. À ce jour, la société a présenté deux candidats de premier plan : SLATE-001 qui est destiné à cibler des néoantigènes partagés entre un groupe de patients, tandis que le second (GRANITE-001) est destiné à être un schéma d'immunothérapie personnalisé et a récemment (décembre 2018) a obtenu le statut accéléré dans le traitement du cancer colorectal. La société a levé 216 millions de dollars en financement divulgué au total.

    Moderna Therapeutics a été fondée en 2010, a son siège à Cambridge (MA) et négocie avec le symbole Nasdaq MRNA. La société se concentre sur l'utilisation de molécules d'ARNm en tant qu'agents thérapeutiques dans divers domaines, notamment le cancer, les maladies infectieuses et les maladies génétiques. Au sein de son pipeline d'oncologie, Moderna dispose de thérapies pour cibler les modifications du TME et de plusieurs produits pour agir comme des vaccins anticancéreux dirigés par des néoantigènes. Ils ont actuellement des essais cliniques en cours pour évaluer leurs vaccins anticancéreux personnalisés, ainsi qu'une étude visant à partager des néoantigènes dans la protéine KRAS dans divers cancers. Moderna s'est associé à Merck pour créer des vaccins anticancéreux personnalisés à base d'ARNm avec Keytruda.

    Neon Therapeutics a été fondée en 2013 et a son siège à Cambridge (MA). L'un des fondateurs de Neon comprend le lauréat du prix Nobel 2018, James P Allison, ainsi que plusieurs autres fondateurs avec de longs antécédents de publication notables en immunologie. Neon propose deux produits : NEO-PV-01, un vaccin néo-antigène personnalisé, et NEO-PTC-01, une thérapie néo-antigénique par cellules T. Les deux sont actuellement en essai clinique. De plus, dans un article de Nature 2017 (Ott et al.), les auteurs, dont certains co-fondateurs de la société, ont démontré une réponse initialement prometteuse au vaccin néo-antigène personnalisé pour le mélanome. Le moteur bioinformatique RECON™ de la société a été conçu pour sélectionner les néo-antigènes thérapeutiquement actifs les plus pertinents. La société a levé 161 millions de dollars en financement divulgué au total.

    Aurisicchio et al., La thérapie anticancéreuse personnalisée parfaite : les vaccins anticancéreux contre les néo-antigènes. (2018) J Exp Clin Cancer Res, 37: 86

    Chung-Han et al., Le point sur les néoantigènes tumoraux et leur utilité : pourquoi il est bon d'être différent. (2018) Trends Immuno, 39 (7) : 536-548.

    Conway et al., Génomique de la réponse aux thérapies de point de contrôle immunitaire pour le cancer : implications pour la médecine de précision. (2018) Génome Med, 10(1):93.

    Hanahan et Weinberg.Caractéristiques du cancer : la prochaine génération. (2011) Cellule, 144(5) : 646-74.

    Kakimi et al., Les progrès de l'immunothérapie personnalisée du cancer. (2017), Cancer du sein, 24 (1) : 16-24.

    Karasaki et al., Prédiction et priorisation des néoantigènes : intégration des données de séquençage d'ARN avec le séquençage de l'exome entier. (2017) Cancer Sci, 108 (2) : 170-177.

    Marshall et Djamgoz. Immuno-oncologie : cibles émergentes et thérapies combinées. (2018) Front Oncol, 8:315.

    Nogueira et al., Améliorer les immunothérapies anticancéreuses grâce à la sélection empirique de néoantigènes. (2018) Tendances Cancer, 4(2):97-100.

    Ott et al., Un vaccin néoantigène personnel immunogène pour les patients atteints de mélanome. (2017) Nature, 547(7662):217-221.

    Schumacher et Schrieber. Les néoantigènes en immunothérapie anticancéreuse. (2015) Sciences, 348 (6230) : 69-74.

    Vogelstein et al., Paysages du génome du cancer. (2013) Sciences, 339 (6127) : 1546-58.

    Wirth et Kuhnel. Ciblage du néo-antigène – l'aube d'une nouvelle ère en immunothérapie anticancéreuse ? (2017) Front Immunol, 198 : 1848.


    Directions futures

    Dans cette revue, nous avons résumé les mécanismes de résistance à l'immunothérapie, bien que les mécanismes complexes de résistance à l'immunothérapie ne soient pas encore bien compris. L'élucidation progressive et l'exploration approfondie de nouveaux mécanismes de résistance immunitaire contribuent à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques et continuent d'élargir le champ des applications cliniques de l'immunothérapie anticancéreuse. Cependant, étant donné que seule une minorité de patients atteints d'ICI peut obtenir une réponse durable, des stratégies de traitement multimodales en plus de la thérapie combinée devraient être développées pour améliorer les résultats cliniques des patients et surmonter le développement de la résistance. Il est essentiel d'explorer des biomarqueurs prédictifs efficaces, tels que l'expression de PD-L1, le statut TIL et l'évaluation de la TMB et du néoantigène, qui ont été explorés jusqu'à présent. Cependant, en raison de la complexité de la réponse immunitaire antitumorale et de l'hétérogénéité tumorale chez différents patients, il n'existe actuellement aucun biomarqueur approprié, largement et uniformément pour prédire les avantages cliniques. Néanmoins, cette exploration peut aider à dépister les populations à dominance en immunothérapie, à développer des programmes de diagnostic et de traitement personnalisés et précis, à prédire l'efficacité du traitement et à ajuster le schéma thérapeutique en temps opportun. L'exploration de biomarqueurs prédictifs efficaces et le développement de stratégies combinées efficaces ou d'autres approches multimodales sont des domaines d'étude intense et restent des défis cliniques considérables. Ces efforts peuvent améliorer la qualité des soins médicaux pour le diagnostic et le traitement du cancer, ce qui améliore la qualité de vie des patients et conduit finalement à un traitement individualisé précis. À l'avenir, pour clarifier les mécanismes cibles et hétérogènes de résistance aux médicaments, il est nécessaire d'effectuer des biopsies tumorales séquentielles et des prélèvements sanguins périphériques de patients atteints de tumeurs pendant le traitement et d'analyser de manière globale en combinaison avec de multiples facteurs ou d'utiliser de nouvelles technologies, telles que le séquençage du génome entier. , le séquençage unicellulaire et l'analyse épigénétique pour identifier les sites caractéristiques de résistance aux médicaments ou les sous-clones. Avec une exploration continue et approfondie des mécanismes de résistance à l'immunothérapie, l'immunothérapie pourrait être appliquée pour traiter un plus large éventail de patients atteints de tumeur.


    Traitement de la tumeur solide avancée avec TSA-CTL (lymphocytes T cytotoxiques induits par l'antigène spécifique de la tumeur)

    L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'innocuité du TSA-CTL dans le traitement du mélanome avancé.

    Le but secondaire de cette étude est d'évaluer de manière préliminaire l'effet du TSA-CTL dans le traitement du mélanome avancé.


    Condition ou maladie Intervention/traitement Phase
    Cancer solide Biologique : TSA-CTL Médicament : Cyclophosphamide Médicament : Fludarabine La phase 1

    Tableau de mise en page pour les informations sur l'étude
    Type d'étude : Interventionnel (essai clinique)
    Inscription estimée : 24 participants
    Allocation: Non randomisé
    Modèle d'intervention : Affectation à un seul groupe
    Masquage : Aucun (étiquette ouverte)
    Objectif principal: Traitement
    Titre officiel: Essai clinique de phase I du TSA-CTL (lymphocytes T cytotoxiques induits par l'antigène spécifique de la tumeur) dans le traitement du mélanome métastatique
    Date de début d'étude : décembre 2016
    Date d'achèvement primaire estimée : 1 décembre 2020
    Date d'achèvement estimée de l'étude : 1er décembre 2021

    Liens de ressources fournis par la Bibliothèque nationale de médecine
      Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement, tel qu'évalué par le CTCAE v4.03. [ Délai : un mois ]
    Informations de la Bibliothèque nationale de médecine

    Choisir de participer à une étude est une décision personnelle importante. Discutez avec votre médecin et les membres de votre famille ou vos amis de la décision de participer à une étude. Pour en savoir plus sur cette étude, vous ou votre médecin pouvez contacter le personnel de recherche de l'étude en utilisant les contacts fournis ci-dessous. Pour des informations générales, En savoir plus sur les études cliniques.

    Tableau de mise en page pour les informations d'éligibilité
    Âges admissibles à l'étude : 18 ans à 70 ans (adultes, personnes âgées)
    Sexes admissibles à l'étude : Tous
    Accepte les bénévoles en bonne santé : Non
    1. Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 70 ans pour tous les sexes.
    2. Tumeurs solides avancées, y compris, mais sans s'y limiter, certaines mutations somatiques à haute fréquence, telles que le mélanome, le cancer colorectal, le cancer gastrique, le cancer de l'œsophage, le carcinome épidermoïde du poumon, le cancer du sein à trois négatifs, etc.
    3. Patient atteint d'une tumeur solide avancée qui est des sous-types HLA - A0201 /A1101/A2402.
    4. Mélanome métastatique mesurable avec au moins une lésion résécable ou biopsies tumorales pour extraction d'ADN.
    5. Le patient a échoué ou est intolérant au traitement conventionnel.
    6. Capable de comprendre et de signer le document de consentement éclairé. Disposé à signer une procuration durable.
    7. Statut de performance clinique ECOG 0 ou 1 et Espérance de vie supérieure à six mois;en mesure de coopérer pour observer les effets indésirables et l'effet du traitement.
    8. Les patientes des deux sexes doivent être disposées à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inclusion dans cette étude et jusqu'à douze mois après le traitement.
    9. Sérologie:Séronégatif pour les anticorps du VIH,Séronégatif pour l'antigène de l'hépatite B et séronégatif pour les anticorps de l'hépatite C. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus. 3000/mm(3),nombre de lymphocytes supérieur ou égal à 800/mm(3),nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100 000/mm(3),Hémoglobine > 9,0 g/dl Chimie:Sérum ALT/AST inférieur ou égal à 2,5 fois la limite supérieure de la normale,créatinine sérique inférieure ou égale à 1,6 mg/dl,Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 mg/dl, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale moins de 3,0 mg/dl.
    10. Plus de quatre semaines doivent s'être écoulées depuis tout traitement systémique antérieur au moment où le patient reçoit le régime de préparation, et les toxicités des patients doivent avoir récupéré à un grade 1 ou moins (sauf pour les toxicités telles que l'alopécie ou le vitiligo). Remarque : les patients peuvent avoir subi des interventions chirurgicales mineures au cours des 3 dernières semaines, à condition que toutes les toxicités soient revenues à un grade 1 ou moins.
    11. Huit semaines doivent s'être écoulées depuis le moment de toute thérapie par anticorps qui pourrait affecter une réponse immunitaire anti-cancer, y compris la thérapie par anticorps anti-PD1 et anti-CTLA4, donc au moment où le patient reçoit le régime de préparation pour permettre aux niveaux d'anticorps de diminuer.
    1. Les femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent.
    2. Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que la maladie d'immunodéficience combinée sévère).
    3. Infections opportunistes concomitantes (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients dont la compétence immunitaire est réduite peuvent être moins sensibles au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités).
    4. L'histoire médicale de la maladie auto-immune.
    5. Infections systémiques actives, troubles de la coagulation ou autres maladies médicales majeures actives du système cardiovasculaire, respiratoire ou immunitaire.
    6. Thérapie systémique concomitante de stéroïdes (en 4 semaines).
    7. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.
    8. Patients présentant des métastases cérébrales instables.
    9. Les patients atteints de mélanome choroïde et de sarcome à cellules claires.
    10. Négatif pour l'expression des molécules du CMH.
    Informations de la Bibliothèque nationale de médecine

    Pour en savoir plus sur cette étude, vous ou votre médecin pouvez contacter le personnel de recherche de l'étude en utilisant les coordonnées fournies par le promoteur.


    Aperçu de base des approches actuelles d'immunothérapie dans le cancer

    Les divulgations de conflits d'intérêts potentiels fournies par les auteurs sont disponibles avec l'article en ligne sur asco.org/edbook.

    Résumé

    Le succès récent des stratégies d'immunothérapie telles que le blocage des points de contrôle immunitaire dans plusieurs tumeurs malignes a établi le rôle de l'immunothérapie dans le traitement du cancer. Les cancers utilisent de multiples mécanismes pour coopter les interactions immunitaires hôte-tumeur, conduisant à une évasion immunitaire. Notre compréhension des interactions hôte-tumeur a évolué au cours des dernières années et a conduit à diverses nouvelles stratégies thérapeutiques prometteuses. Cet article se concentrera sur les principes de base de l'immunothérapie, les nouvelles voies/agents et les immunothérapies combinatoires.

    De nouvelles immunothérapies anticancéreuses ont montré une activité clinique remarquable sur plusieurs types de tumeurs.

    Les tumeurs échappent au système immunitaire par de multiples voies et cellules régulatrices.

    Les voies d'évasion immunitaire semblent être non redondantes et donc la possibilité d'améliorer les réponses immunitaires endogènes par le blocage thérapeutique de ces voies.

    La majorité des tumeurs solides ne montent pas une réponse immunitaire endogène adéquate, par conséquent la réponse des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire est modeste.

    La compréhension des mécanismes de perte d'épitope ou de suppression d'une réponse immunitaire endogène pourrait permettre de découvrir de nouvelles options thérapeutiques.

    Au cours de la dernière décennie, le rôle du système immunitaire dans le contrôle de la tumorigenèse et de la progression tumorale a été bien établi. Bien que le rôle des réponses immunitaires adaptatives (par exemple, à médiation lymphocytaire) ait été largement abordé, la fonction des réponses immunitaires innées est moins bien comprise. L'accumulation de preuves montre une corrélation entre les lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) dans les tissus cancéreux et un pronostic favorable dans diverses malignités. En particulier, la présence de lymphocytes T cytotoxiques CD8+ et le rapport lymphocytes T effecteurs CD8+/CD4+/cellules T régulatrices P3+forkhead box (Tregs) semblent être corrélés à une amélioration du pronostic et de la survie à long terme dans de nombreuses tumeurs solides. 1 -9 Les récepteurs antigéniques des cellules T (TCR) sur les lymphocytes T s'engagent avec les peptides antigéniques présentés à la surface cellulaire dans le contexte du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). Le TCR est un complexe protéique hétérodimère à liaison disulfure et ancré à la membrane composé de chaînes alpha et bêta hautement variables et de molécules de chaîne CD3 invariables. 10 Pour répondre à la myriade d'antigènes étrangers possibles, le système immunitaire adaptatif maintient un répertoire très diversifié de configurations de TCR grâce à un processus connu sous le nom de recombinaison somatique V(D)J. Dans des circonstances normales, les cellules T avec un répertoire de TCR diversifié circulent dans le corps en patrouillant pour rechercher des preuves de peptides étrangers présentés à la surface des cellules en raison d'une infection ou d'un cancer. 10 Lorsqu'une cellule T rencontre un antigène tumoral, cela entraîne une activation, une prolifération/expansion clonale et une réponse cytolytique. Les systèmes immunitaires innés et adaptatifs interagissent pour arbitrer la surveillance immunitaire anticancéreuse et l'édition immunitaire. 11 Les interactions immunitaires tumorales dysfonctionnelles conduisant à l'évasion immunitaire sont des événements clés dans la tumorigenèse et la métastase. 12 Les tumeurs y parviennent grâce à divers mécanismes conduisant à une altération de la reconnaissance des antigènes ou en créant un microenvironnement tumoral hautement immunosuppresseur. Une reconnaissance réduite de l'épitope tumoral peut se produire par silençage épigénétique et post-transcriptionnel ou par des altérations de la machinerie de présentation d'antigène/de traitement de peptide. La présence d'un microenvironnement tumoral immunosuppresseur peut être une conséquence de divers facteurs (seuls ou en combinaison), y compris l'enrichissement en cellules régulatrices (p. régulation à la hausse des signaux lymphocytaires co-inhibiteurs (p. ex., ligands/récepteurs des points de contrôle membranaires), augmentation des enzymes tolérogènes (p. un milieu métaboliquement défavorable pour les cellules immunitaires (Fig. 1). 13

    FIGURE 1. Résumé des mécanismes d'immuno-évasion tumorale agissant par le biais du silençage antigénique et du microenvironnement immunosuppresseur

    Réimprimé avec permission, Cleveland Clinic Center for Medical Art & Photography © 2016 Tous droits réservés.

    De nouvelles thérapies immunostimulantes anticancéreuses exploitant des réponses immunitaires préexistantes (inefficaces) en ciblant les voies de contrôle immunitaire ont montré une activité clinique remarquable sur plusieurs types de tumeurs. Cependant, une majorité de patients ne bénéficient pas de ces agents, et cela est probablement dû à la complexité/multiplicité des mécanismes en jeu, à l'hétérogénéité de la contexture immunitaire à travers les tumeurs et à l'immunogénicité tumorale variable (et peut-être dynamique). Ainsi, des médicaments ciblant divers mécanismes de tolérance immunitaire et leurs combinaisons sont activement étudiés. La plupart des agents immunothérapeutiques actuellement en développement pourraient être globalement classés en : (1) médicaments ciblant l'évasion immunitaire tumorale via le blocage de signaux régulateurs négatifs (par exemple, points de contrôle co-inhibiteurs et enzymes tolérogènes) et (2) agents qui stimulent directement les voies immunogènes (par exemple, , agonistes des récepteurs de costimulation). Des stratégies immunostimulantes supplémentaires comprennent des amplificateurs de présentation d'antigène (par exemple, des vaccins), l'utilisation de cytokines recombinantes exogènes, de virus oncolytiques et de thérapies cellulaires utilisant des cellules immunitaires natives ou modifiées compétentes pour l'antigène. Dans cette étude, nous résumerons l'état actuel de ces thérapies et discuterons de leurs caractéristiques biologiques et perspectives cliniques les plus importantes.

    Après l'engagement du TCR avec un antigène (p. Ce processus comprend un mécanisme complexe de voies co-inhibitrices et co-stimulatrices simultanées et se chevauchant entraînant l'élimination des cellules T autoréactives et l'amplification des réponses immunitaires spécifiques de l'antigène (Fig. 1). Plusieurs médicaments ciblant ces voies sont actuellement en développement clinique, et certains ont reçu l'approbation réglementaire de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour une utilisation dans diverses tumeurs solides (tableau 1).

    TABLEAU 1. Médicaments ciblant les voies en développement clinique ou approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis

    CTLA-4 est exprimé principalement sur les cellules T, avec une certaine expression dans d'autres cellules immunitaires, notamment les lymphocytes B et les fibroblastes. 14,15 Dans la phase d'amorçage de la présentation de l'antigène et après l'engagement du complexe TCR-peptide, CTLA-4 de surface agit comme un récepteur régulateur négatif des cellules T. 15 Dans les lymphocytes T naïfs, CTLA-4 est exprimé à un niveau très faible et est rapidement régulé à la hausse lors de l'engagement du TCR. 15,16 Le niveau de CTLA-4 est variable selon les sous-types de cellules T et est régulé par le facteur de transcription induit par le calcium/la calcineurine NFATc1 (facteur nucléaire des cellules T activées 1). 17,18 Les cellules T auxiliaires CD4 et effectrices CD8 expriment CTLA-4 lorsqu'elles sont activées, cependant, le niveau d'expression est nettement plus élevé dans les cellules T CD4. Le transport et le ciblage de la surface cellulaire (exocytose et endocytose) de CTLA-4 sont étroitement régulés par des mécanismes complexes pas complètement compris, certains d'entre eux indépendants de l'activation des lymphocytes T. 19 CTLA-4 est un homologue de CD28, qui est un récepteur clé de costimulation sur les cellules T, et donc il est en compétition pour la liaison des mêmes ligands, CD80 et CD86. Cependant, CTLA-4 a une affinité plus élevée que CD28 pour les deux ligands, entraînant une interférence avec la synapse immunitaire et l'inactivation des lymphocytes T. 20 Les anticorps monoclonaux anti-CTLA-4 thérapeutiques ont montré une activité clinique remarquable dans le mélanome avancé, et le mécanisme d'action précis n'est pas complètement compris. En plus du mécanisme attendu de perturbation de l'activation de CD28 sur les cellules T, les anticorps anti-CTLA-4 favorisent l'épuisement des Tregs dans le microenvironnement tumoral. Cet effet semble être médié par des cellules innées dans la tumeur exprimant des niveaux élevés de FcγRIV. 21

    PD-1 est un récepteur co-inhibiteur exprimé sur plusieurs cellules immunitaires. PD-1 est fortement exprimé sur les cellules T activées, les lymphocytes B, les cellules tueuses naturelles (NK) et les MDSC. 22,23 Dans la phase effectrice de la réponse immunitaire, l'expression de PD-1 est induite par l'engagement du TCR-antigène et par des cytokines communes de la chaîne comme l'interleukine (IL)-2, IL-7, IL-15 et IL-21 . PD-1 possède deux ligands connus, PD-L1 et PD-L2, qui sont tous deux exprimés à des niveaux relativement faibles dans les tissus sains. On pense que l'expression périphérique de PD-L1 et PD-L2 médie la tolérance immunitaire naturelle pour éviter les réponses auto-immunes des tissus et les dommages après une réponse inflammatoire soutenue. 24,25 PD-L2 a une plus grande affinité pour le récepteur PD-1 que PD-L1 lorsqu'il est exprimé à des niveaux égaux, il surpasse PD-L1 pour l'engagement PD-1. 25,26 PD-L2 est exprimé à de faibles niveaux par rapport à PD-L1 cependant, en présence de signaux Th2, l'expression de PD-L2 est régulée à la hausse. 25 Le rôle précis de PD-L2 dans l'immunité au cancer, la tolérance et le blocage des récepteurs PD-1 n'est pas encore clair. L'engagement de PD-1 avec ses ligands conduit à l'épuisement et à l'apoptose des lymphocytes T effecteurs. 27 -29 De plus, l'engagement de PD-1 avec PD-L1 sur les tumeurs peut rendre les cellules tumorales résistantes à la lyse par les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) et l'apoptose induite par Fas. 30,31 L'expression/régulation positive de PD-L1 a été documentée dans diverses tumeurs, notamment le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), le cancer du sein et le cancer épidermoïde de la tête et du cou. 1,8,9,32 -34 Notamment, diverses études montrent que l'expression tumorale de PD-L1 est associée à un bénéfice accru des bloqueurs de l'axe PD-1, en particulier dans le mélanome et le NSCLC non squameux. L'activation de voies oncogènes clés, notamment la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) et la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK), peut augmenter l'expression de PD-L1 dans les systèmes modèles. 35 -37 L'activation de mutations dans les tyrosine kinases telles que EGFR et BRAF et la perte de l'homologue de la phosphatase et de la tensine est également associée à l'expression de PD-L1 via une signalisation MAPK accrue. 36 -38 De plus, PD-L1 est fortement induite par les signaux Th1, et la majorité des tumeurs régulent positivement PD-L1 en réponse à un milieu pro-inflammatoire ou à la présence d'une pression immunitaire antitumorale.Ceci est médié par des cytokines pro-inflammatoires, notamment l'interféron gamma (IFN-γ) et l'IL-4 via STAT1 et le facteur de régulation IFN-1.

    L'immunoglobuline des cellules T et le domaine ITIM (TIGIT) sont un récepteur co-inhibiteur des cellules T du membre de la superfamille des immunoglobulines (Ig). TIGIT est exprimé par des sous-ensembles de cellules CD4 + T (mémoire et régulatrices), de cellules CD8 + T et de cellules NK. Les ligands de TIGIT sont des molécules d'adhésion cellulaire transmembranaire de type Ig appelées nectines, CD155 (récepteur de poliovirus [PVR]), CD112 (PVRL2) et (de faible affinité) CD113 (PVRL3, NECTIN-3). 39 Le PVR se lie également au CD226, qui est un récepteur de costimulation sur les cellules T jouant un rôle important dans les réponses antivirales et antitumorales. 40,41 Lors de l'activation par ses ligands apparentés, TIGIT supprime la destruction des cellules NK et l'activation des cellules T CD4 + et induit la tolérance en augmentant la production de cellules dendritiques de cytokines anti-inflammatoires telles que l'IL-10. 42 TIGIT est fortement exprimé dans les cellules T CD8 + infiltrant la tumeur et est souvent co-exprimé avec d'autres récepteurs co-inhibiteurs, en particulier PD-1. 43 Dans les modèles précliniques, le blocage combiné de PD-L1 et de TIGIT a permis de mieux restaurer l'immunité antitumorale que le blocage de PD-L1 seul. 43

    Le gène d'activation lymphocytaire 3 (LAG-3) est un récepteur transmembranaire co-inhibiteur des lymphocytes T appartenant à la superfamille des Ig. LAG-3 est exprimé par les cellules T activées (CD4 + et CD8 + ) et les cellules NK. 44,45 Ce récepteur se lie à la molécule du CMH de classe II (CMH-II) et interagit également avec les complexes TCR/CD3 sur les lymphocytes T, inhibant la réponse calcique à la stimulation du CD3. Le blocage de LAG-3 favorise l'activation, la prolifération et la fonction effectrice des cellules T. 46 L'activité régulatrice des lymphocytes T dépend fortement de l'expression de LAG-3 et, par conséquent, LAG-3 joue un rôle crucial dans l'homéostasie et la fonction des lymphocytes. 47 De plus, certains types de tumeurs expriment le CMH-II, et l'interaction de ces cellules tumorales avec LAG-3 active les signaux lymphocytaires anti-apoptotiques. 48

    Le suppresseur d'activation des cellules T contenant des Ig à domaine V (VISTA) est un autre membre de la superfamille des Ig transmembranaires. 49 Il est exprimé sur les cellules T et CD11b + cellules présentatrices d'antigène (APC)/cellules myéloïdes, mais pas dans les lymphocytes B. 50,51 Les interactions et les partenaires de liaison de VISTA sur les APC ne sont pas clairement compris. VISTA sur les APC et la protéine de fusion VISTA-Ig soluble sont considérés comme des ligands inhibiteurs. 49,52 VISTA n'est pas connu pour être exprimé sur les cellules tumorales, mais on le trouve dans les MDSC, les macrophages associés aux tumeurs et les cellules dendritiques. Le blocage de VISTA dans les modèles murins améliore la prolifération des lymphocytes T CD4 + et CD8 + et la production de cytokines pro-inflammatoires.

    La famille de récepteurs co-inhibiteurs des Ig et mucine domaine-3 (TIM) des cellules T sont des protéines transmembranaires contenant un seul domaine IgV suivi d'un domaine mucine de longueur variable et d'une queue cytoplasmique avec un motif de signalisation à base de tyrosine. 53 Il existe trois membres de la famille TIM (TIM-1, -3 et -4) identifiés chez l'homme, mais le rôle de TIM-1 et -4 reste incertain. TIM-3 est exprimé sur les cellules T helper 1 CD4 + et CD8 + sécrétant l'IFN-γ et sur les cellules T helper 17. 54 L'expression de TIM-3 est régulée à la hausse par la stimulation antigénique et en réponse aux cytokines pro-inflammatoires. La galectine-9 est le ligand proposé pour TIM-3, et l'interaction avec TIM-3 induit la tolérance et l'épuisement des cellules T. 55 -57 La coexpression de TIM-3 et de PD-1 peut être observée dans les cellules T spécifiques de l'antigène et favorise l'épuisement des cellules T qui peut ne pas être facilement inversé par les inhibiteurs de PD-1 seuls. Dans les modèles murins, le traitement combiné avec anti-Tim-3 et anti-PD-L1 a entraîné des réponses immunitaires antitumorales considérables et une réduction de la taille de la tumeur par rapport à l'un ou l'autre traitement seul. 58

    La surveillance immunitaire joue un rôle majeur dans l'élimination des tumeurs. Les tumeurs surmontent la phase prolongée de dormance/latence grâce à un processus d'édition immunitaire, ce qui entraîne l'éradication ou la diminution de la pression sélective des clones les plus immunogènes. Au moment de la manifestation clinique, de nombreuses tumeurs sont capables d'échapper au système immunitaire et ne développent donc pas une forte réponse immunitaire antitumorale. 13 La présence d'une réponse immunitaire antitumorale endogène préexistante est indispensable pour maintenir la dormance tumorale et un facteur clé pour induire une revitalisation immunitaire à l'aide des bloqueurs de points de contrôle immunitaire CTLA-4 et PD-1/PD-L1. Cela pourrait expliquer pourquoi ces médicaments ne sont efficaces que chez une fraction des patients atteints de tumeurs malignes avancées, et la majorité des patients ne bénéficient pas de ces agents. Plusieurs mécanismes génétiques et épigénétiques sont impliqués dans la perte/l'extinction des antigènes, rendant les tumeurs moins visibles pour le système immunitaire. 13 Ces changements ont un impact sur le degré d'infiltration des cellules T effectrices et favorisent un déséquilibre vers l'accumulation de Tregs. La compréhension des mécanismes de perte d'épitope ou de suppression d'une réponse immunitaire endogène pourrait permettre de découvrir de nouvelles options thérapeutiques. Réciproquement au blocage des récepteurs co-inhibiteurs, diverses stratégies sont utilisées pour stimuler directement le rejet antitumoral, notamment des vaccins, des anticorps agonistes pour les récepteurs co-stimulateurs, des cytokines immunostimulantes, des virus oncolytiques et des thérapies cellulaires (Fig. 1). Bien que bon nombre de ces stratégies soient en cours de développement clinique, les informations sur les aspects biologiques fondamentaux de telles interventions sont souvent limitées.

    La présentation de l'antigène est la première étape dans la génération d'une réponse immunitaire. Les vaccins anticancéreux génèrent et augmentent la réponse antitumorale adaptative en grande partie par une présentation accrue de l'antigène tumoral. Les vaccins contre le cancer sont généralement de deux types : soit des vaccins actifs à cellules entières, soit des préparations d'antigènes peptidiques spécifiques. Il existe deux types d'antigènes tumoraux qui sont considérés comme des cibles pour l'immunothérapie : les antigènes spécifiques aux tumeurs (TSA) et les antigènes associés aux tumeurs (TAA). Les TSA sont hautement spécifiques à la tumeur et exprimés uniquement dans les cellules tumorales, tandis que les TAA sont plus largement exprimés dans les cellules tumorales et non tumorales. L'utilisation de TSA peut éviter des événements indésirables auto-immuns hors cible, mais les réponses tumorales sont limitées par la présence de l'antigène cible. Les TAA sont exprimés à des niveaux plus élevés dans les tumeurs par rapport aux cellules non tumorales, mais ils génèrent une réponse immunitaire plus faible et des événements auto-immuns hors cible plus élevés. Les APC, comme les cellules dendritiques ou les macrophages, présentent ces antigènes vaccinaux pour activer les cellules B et T, ce qui entraîne une augmentation des réponses antitumorales. 59 En général, les vaccins anticancéreux sont administrés avec un adjuvant immunostimulant non spécifique pour augmenter la réactivité immunitaire. Les cellules cancéreuses présentent des TAA et des TSA via des molécules HLA à la surface cellulaire. L'identification et la réintroduction de ces peptides peuvent amplifier les réponses cytotoxiques antitumorales. Les cibles pour la vaccination peptidique TAA ou TSA sont identifiées en clonant des ADN complémentaires qui codent pour les TAA et les TSA qui sont reconnus par les cellules T CD8. Diverses plates-formes d'expression d'ARN sont utilisées pour identifier les gènes qui sont exprimés de manière différentielle entre les cellules tumorales et leurs homologues normaux. Plusieurs TAA/TSA sont des candidats potentiels pour des vaccins et sont en cours de développement clinique dans divers types de tumeurs. La plupart des cibles peptidiques du vaccin sont limitées à des haplotypes HLA spécifiques, et par conséquent l'efficacité peut être limitée chez certains patients. De plus, les réponses antitumorales suscitées sont limitées à la cible peptidique et peuvent donc ne pas être suffisantes pour une réponse tumorale cliniquement significative. Les tumeurs solides comme le mélanome et le cancer du poumon ont des taux élevés de mutations somatiques et pourraient entraîner de multiples néo-antigènes mutants. Des approches vaccinales personnalisées ciblant des néoépitopes mutants spécifiques détectés dans une tumeur particulière et appariés au type HLA du patient sont à l'étude. L'utilisation d'un vaccin à cellules tumorales entières peut permettre aux cellules dendritiques de traiter et de présenter plusieurs antigènes et de provoquer une réponse polyclonale cytotoxique des cellules T plus forte. On pense que les protéines de choc thermique telles que HSP-3 gp96, localisées dans le réticulum endoplasmique, servent de chaperon pour les peptides en route vers les molécules MHC-I et -II. Des cellules tumorales allogéniques transfectées avec de l'ADN complémentaire pour gp96-Ig ont été utilisées comme vaccins. 60 Ces cellules sécrètent continuellement la protéine de choc thermique gp96 avec ses antigènes chaperonnés, augmentant ainsi la présentation de l'antigène et l'efficacité des cellules T CD8 rejetant la tumeur. 61 Plusieurs vaccins thérapeutiques contre le cancer sont actuellement en essais cliniques seuls ou en combinaison avec d'autres approches immunothérapeutiques. Sipuleucel-T est le seul vaccin thérapeutique contre le cancer approuvé par la FDA. Il s'agit d'une protéine de fusion constituée de phosphatase acide prostatique recombinante, qui doit être incubée avec les APC isolées du patient ex vivo. Cependant, la société produisant ce vaccin a déposé son bilan, probablement en raison des difficultés et du coût du développement continu de préparations de qualité clinique. Le facteur de stimulation des colonies de macrophages granulocytaires (GM-CSF) est utilisé comme stimulant immunitaire pour activer les cellules dendritiques ex vivo. 62

    Le récepteur du facteur de nécrose tumorale induit par les glucocorticoïdes (GITR) est un membre de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale. Il est exprimé à la surface de plusieurs types de cellules immunitaires, notamment les Tregs, les lymphocytes T effecteurs, les lymphocytes B, les cellules NK et les cellules dendritiques activées. 63 L'activation de GITR augmente la fonction des cellules T, des cellules NK, des APC et des lymphocytes B. La signalisation via GITR améliore la prolifération des cellules CD4 + et CD8 + T en conjonction avec la stimulation du TCR et réduit la suppression médiée par les Treg. La signalisation GITR peut ainsi améliorer les réponses immunitaires de l'hôte contre la tumeur et aider au rejet de la tumeur. 64 Les anticorps agonistes GITR en combinaison avec le blocage de PD-1 se sont avérés synergiques dans les modèles murins. 65

    OX40 est membre du TNFRSF. OX40 est exprimé par les cellules T CD4 + et CD8 + pendant la phase d'amorçage antigénique, 66 en réponse à la réticulation TCR/CD3 et en présence de cytokines pro-inflammatoires dans le microenvironnement tumoral. 67 OX40 n'est pas exprimé dans les cellules T au repos ou non activées. 68 Une proportion substantielle de TIL, à la fois CD4 et CD8, expriment OX40, peut-être suite à l'engagement de l'antigène avec le TCR. 69,70 La liaison du récepteur OX40 à son ligand OX40L induit la prolifération et l'activation de la réponse des lymphocytes T effecteurs. 71 Les anticorps agonistes anti-OX40 favorisent la réponse des lymphocytes T effecteurs et induisent des modèles expérimentaux de régression tumorale. 71

    Semblable aux autres récepteurs de costimulation, 4-1BB (CD137) est également membre du TNFRSF. 4-1BB est exprimé sur divers types de cellules immunitaires et régulé à la hausse de manière transitoire lors de l'activation dans les cellules T CD8 et CD4. 72 De plus, 4-1BB a été détecté dans les cellules dendritiques et les cellules T NK. 73,74 Des résultats récents suggèrent que les agonistes 4-1BB pourraient reprogrammer les Tregs en cellules T CD4 cytotoxiques avec une activité antitumorale. Il a été démontré que les agonistes 4-1BB induisaient une régression tumorale dans plusieurs modèles murins, et ces effets étaient plus prononcés lorsqu'ils étaient combinés à d'autres stratégies d'immunothérapie telles que les antagonistes des points de contrôle négatifs, les virus oncolytiques et la thérapie par cellules T. 76,77

    Le CD40 est une glycoprotéine transmembranaire de type I appartenant au TNFRSF. Le CD40 est exprimé sur les APC telles que les cellules dendritiques, les monocytes activés et les macrophages. De plus, le CD40 est présent sur les cellules musculaires lisses endothéliales et vasculaires. 78 CD40 se lie au ligand CD40 (CD40L, CD154), qui est principalement exprimé sur les cellules T CD4 activées. Cette interaction de CD40/CD40L augmente l'expression d'autres molécules costimulatrices et de peptides du CMH et stimule la production de cytokines pro-inflammatoires. La voie CD40/CD40L a également été proposée comme une étape critique dans l'initiation d'une réponse immunitaire adaptative. 79 agonistes CD40 démontrent des réponses immunitaires antitumorales dans des modèles murins, et une activité clinique chez l'homme a été notée dans les premiers essais cliniques. 80 -82

    Les cytokines sont un groupe de protéines relativement petites (environ 5 à 20 kDa) qui jouent un rôle essentiel dans la signalisation cellulaire, permettant aux cellules immunitaires de communiquer et de répondre de manière synchrone/organisée. Ils permettent la communication entre des cellules/tissus physiquement distants et modulent l'intensité et la durée de la réponse immunitaire contre les antigènes cibles. Les cytokines sont produites par presque toutes les cellules stromales immunitaires et la plupart des cellules stromales non immunitaires, y compris les lymphocytes, les cellules myéloïdes, les APC, les fibroblastes et les cellules endothéliales. De plus, diverses cytokines peuvent être produites par les cellules tumorales. 83 Les cytokines pro-inflammatoires peuvent favoriser la prolifération et l'activation des cellules T effectrices. La manipulation thérapeutique de l'environnement des cytokines est une approche prometteuse de l'immunothérapie anticancéreuse. De plus, la modulation des cytokines peut affecter directement les cellules tumorales, conduisant à l'apoptose et à l'inhibition de la prolifération. 84,85 Parmi les cytokines utilisées en clinique, l'IL-2 à haute dose a été approuvée pour le traitement du carcinome rénal métastatique et du mélanome. Plusieurs cytokines supplémentaires sont actuellement en développement clinique.

    IFN : Les IFN sont des cytokines exprimées par presque toutes les cellules normales et jouent un rôle essentiel dans la modulation des interactions cellulaires avec le stroma. Il existe trois catégories d'IFN (par exemple, les types I-III). Les IFN de type I comprennent l'IFN-α et l'IFN-β et sont les plus utilisés en immunothérapie anticancéreuse. Les IFN de type I induisent l'expression du CMH-I sur les cellules tumorales et favorisent la maturation des cellules dendritiques. 86,87 Les IFN de type I activent également les cellules T effectrices, les cellules NK et les macrophages, induisent l'apoptose directe des cellules tumorales et modifient la néovascularisation tumorale. 85 Les IFN peuvent également stimuler la sécrétion d'IL-4, entraînant l'activation des cellules B. L'IFN-α a fait l'objet d'études approfondies dans le cadre d'essais cliniques dans divers contextes, et l'IFN-α-2b recombinant pégylé est approuvé par la FDA pour le traitement adjuvant du mélanome. L'activité clinique de l'IFN en tant qu'agent unique est modeste, cependant, il peut être un composant utile dans les stratégies combinatoires avec d'autres immunothérapies.

    IL-2: IL-2 et d'autres membres de la famille IL-2 sont considérés comme des facteurs de croissance des cellules T. L'IL-2 agit via le récepteur IL-2, un complexe trimérique composé de chaînes (CD25), (CD122) et (CD132). 88,89 Les chaînes β et sont impliquées dans la signalisation intracellulaire, tandis que la chaîne α spécifique du ligand n'est impliquée que dans la liaison des cytokines. 88 L'affinité de l'interaction de l'IL-2 avec les cellules T dépend des chaînes présentes à la surface cellulaire. La chaîne est inductible et ne se trouve que dans les cellules T. Les chaînes β et sont exprimées sur les cellules T, les cellules B et les cellules NK. Cependant, les cellules B et les cellules NK n'ont qu'un récepteur IL-2 d'affinité intermédiaire. La stimulation par l'IL-2 induit la prolifération et la cytotoxicité accrue des cellules NK et favorise la différenciation des cellules B. 90 IL-2 active préférentiellement l'IL-2R de haute affinité, entraînant l'expansion des cellules exprimant l'IL-2R de haute affinité, y compris les immunosuppresseurs CD4 + Tregs, ce qui limite l'activité anticancéreuse de l'IL-2 humaine recombinante (rhIL-2 aldesleukine). L'IL-2R de haute affinité est également exprimée sur les cellules endothéliales vasculaires et pulmonaires, ce qui pourrait contribuer à la toxicité induite par la rhIL-2 via le syndrome de fuite capillaire. 91 L'IL-2 induit une régression tumorale et une prolifération des cellules T et NK chez les patients atteints de mélanome et de carcinome rénal. Par ailleurs, des réponses objectives sont observées chez près de 20 % des patients, mais elles sont associées à des toxicités notables de grade 3 à 4, principalement liées au syndrome de fuite capillaire. 92 Bien que l'utilisation de l'IL-2 ait été approuvée par la FDA pour une utilisation dans le carcinome à cellules rénales et le mélanome il y a près de 20 ans, son utilisation est limitée par son profil d'innocuité. Une nouvelle protéine de fusion comprenant une IL-2 à permutation circulaire et une IL-2Rα (ALKS 4230) conçue pour activer sélectivement l'IL-2R d'affinité intermédiaire est actuellement en développement clinique.

    IL-15 : L'IL-15 a une similitude structurelle avec l'IL-2 et les deux se lient au récepteur IL-2Rβγ partagé et activent la signalisation intracellulaire par les voies JAK/STAT, MAPK et PI3K dans les cellules T et NK. Contrairement à l'IL-2, l'IL-15 n'engage pas l'IL-2Rα de haute affinité constitutivement régulé à la hausse sur les Tregs. 93 Par conséquent, l'IL-15 n'induit pas l'expansion de ces cellules immunosuppressives. L'autre différence clé de l'IL-15 par rapport à l'IL-2 est que l'IL-15 favorise la stimulation et l'activation précoces des cellules T sans provoquer la mort cellulaire induite par l'activation (AICD) des cellules T. 94 Les études utilisant l'IL-15 liée à l'IL-15Rα soluble démontrent une activité biologique et antitumorale plus forte par rapport à l'IL-15 non liée. 95,96 De nouveaux peptides de fusion d'IL-15/IL-15Rα sont en cours de développement clinique en monothérapie et en association avec d'autres immunothérapies, y compris des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.

    IL-21 : IL-21 a une forte homologie avec l'IL-2 et partage le récepteur c et un récepteur spécifique des cytokines. L'IL-21 est principalement produite par les cellules T CD4 activées et induit la prolifération des cellules T et l'amélioration de la cytotoxicité médiée par les cellules CD8 + T et les cellules NK sans favoriser l'AICD. 97,98 Les agonistes de l'IL-21 améliorent la prolifération des cellules T CD8 in vivo et induisent des réponses tumorales durables dans les modèles murins. 99 Dans les premiers essais cliniques, les agonistes de l'IL-21 semblent bien tolérés et présentent des signes d'activité. 100

    IL-7: IL-7 est une cytokine de la famille IL-2 des facteurs de croissance des cellules T et des signaux via la sous-unité du récepteur γc favorisant les signaux de survie et de prolifération dans les cellules T effectrices. 101 IL-7 est une cytokine homéostatique, induit les cellules T mémoire et améliore la diversité du répertoire des cellules T. Le récepteur IL-7R est exprimé sur les progéniteurs immatures des cellules B, et l'IL-7 semble être critique dans le développement des cellules B. Contrairement à l'IL-2, l'IL-7 développe sélectivement les cellules T CD8 par rapport aux Tregs. 102 agonistes de l'IL-7 sont actuellement en développement clinique et semblent bien tolérés et favorisent les réponses immunitaires antitumorales. 103

    Les virus oncolytiques (OV) sont une classe relativement nouvelle de thérapies anticancéreuses avec un mécanisme d'action distinct. Les OV sont constitués de virus natifs ou modifiés capables de se répliquer préférentiellement dans les cellules cancéreuses. L'infection par OV induit une activité oncolytique directe et augmente également la réponse immunitaire antitumorale endogène. Ils peuvent également induire la mort cellulaire immunogène en libérant des signaux de motifs moléculaires associés au danger tels que la calréticuline, la protéine de groupe B1 à haute mobilité et les AAT. 104 OV présentent de puissants signaux de danger aux cellules dendritiques et traversent efficacement les AAT présents pour induire une réponse immunitaire antitumorale adaptative. 105 La voie d'administration des OV semble être un facteur clé dans la détermination de la réponse immunitaire initiale de l'hôte. L'administration intraveineuse et intra-artérielle entraîne une élimination rapide de l'OV par des anticorps circulants de défense humorale. L'injection intratumorale peut également entraîner des réplications OV limitées en raison des réponses de défense antivirale intracellulaire et microenvironnementale dans les cellules tumorales infectées. La réplication OV et l'activité tumoricide peuvent être améliorées avec des agents pharmacologiques, tels que des inhibiteurs d'histone désacétylase, des médicaments immunomodulateurs, ou en modifiant l'expression de gènes qui bloquent les mécanismes de défense antiviraux. 106,107 Plusieurs types de virus sont actuellement à l'étude en tant qu'OV potentiels, notamment l'herpèsvirus, le poxvirus, le picornavirus, l'adénovirus, le paramyxovirus, le parvovirus, le réovirus, le virus de la maladie de Newcastle et le rhabdovirus. 108 À ce jour, le seul OV approuvé par la FDA est un virus oncolytique de l'herpès simplex exprimant le GM-CSF (talimogene laherparepvec, ou T-Vec).T-Vec est approuvé pour une utilisation en injection intratumorale dans le mélanome métastatique. Plusieurs autres VO sont actuellement en développement clinique.

    L'interaction du TCR avec les complexes immunogènes de la surface des cellules tumorales MHC-peptide déclenche une cascade de réponses immunitaires spécifiques à la tumeur entraînant la reconnaissance/l'élimination des cellules tumorales. La quantité, l'affinité et la fonctionnalité des clones de lymphocytes T développés pour attaquer la tumeur sont proportionnelles à l'efficacité d'élimination de la tumeur. La raison d'être de la thérapie adoptive par cellules T (ACT) est d'enrichir artificiellement la quantité de cellules T capables de reconnaître les TSA et de tuer les cellules tumorales. À cette fin, les cellules T ayant une spécificité antigénique tumorale sont enrichies ou génétiquement manipulées pour développer une spécificité et une puissance antigéniques prédéterminées ex vivo. Les premières tentatives d'ACT ont récolté des TIL à partir d'échantillons chirurgicaux. Après isolement et sélection, les TIL ont été multipliées in vitro en utilisant des facteurs de croissance des cellules T tels que l'IL-2 recombinante. 109 Ces préparations de lymphocytes T autologues sont réadministrées au patient après une lymphodéplétion induite par la chimiothérapie visant à éliminer les Tregs et les mécanismes concurrents du système immunitaire. 110 Les cellules T transférées de manière adoptive conservent leur spécificité vis-à-vis des antigènes tumoraux et reconnaissent les antigènes présentés à la surface des cellules tumorales par le complexe MHC-I. 111 Dans les essais de phase précoce sur le mélanome, l'ACT avec les TIL a obtenu des réponses objectives de 50 % à 70 %, y compris quelques réponses complètes. 112,113 Cependant, les TIL sont difficiles à collecter/développer, et la faible fréquence habituelle des cellules spécifiques au TAA limite leur utilisation chez de nombreux patients. Les cellules T circulantes spécifiques aux tumeurs (CTL) peuvent être collectées, enrichies et étendues ex vivo et utilisées pour les ACT. 114,115 Cependant, les CTL avec une spécificité TCR pour les TAA sont pour la plupart de faible affinité en raison de leur ressemblance étroite avec les auto-antigènes et de la sélection négative naturelle des clones de haute affinité. En utilisant de nouvelles approches d'ingénierie moléculaire, des TCR transgéniques avec une spécificité antigénique élevée pour les AAT et une affinité optimisée peuvent être produits. Cette approche peut augmenter la capacité des cellules T transférées à induire des réponses cliniques tout en maintenant une haute spécificité pour les antigènes tumoraux. 116,117 Cependant, la reconnaissance du TAA par les cellules T est limitée par le CMH. Cette restriction du CMH est une limitation majeure car les tumeurs solides échappent à la reconnaissance immunitaire en régulant à la baisse l'expression du CMH et le traitement et la présentation du TAA. 13 De plus, la diversité allélique et haplotypique des peptides HLA chez les individus est un défi pour la production systématique de cellules TCR TCR transgéniques à usage clinique. Pour une réponse efficace des cellules T transgéniques, il est nécessaire d'individualiser la production de ces TCR ou de créer une vaste bibliothèque de cellules capables de reconnaître les TAA dans le contexte du CMH de plusieurs types HLA.

    Pour surmonter ces limitations imposées par la restriction du CMH, des récepteurs antigéniques chimériques (CAR) ont été conçus. 118 CAR sont des protéines recombinantes comprenant l'exodomaine du TCR, qui reconnaît l'antigène et le domaine cytoplasmique de la chaîne zêta (ζ) du TCR qui médie la signalisation des cellules T. De plus, les CAR pourraient être conçus pour inclure des signaux de costimulation et des fragments d'activation des lymphocytes T. Ces CAR peuvent être transfectés dans des cellules effectrices immunitaires à l'aide de diverses technologies permettant une production rapide ex vivo de cellules T spécifiques du TAA. 118 Contrairement aux TCR conventionnels, les CAR peuvent reconnaître des antigènes non traités et indépendants du complexe MHC et du traitement protéasomal. De plus, les CAR peuvent également reconnaître les glucides, les gangliosides, les protéoglycanes et les protéines fortement glycosylées. 118 Les premiers résultats, en particulier chez les patients atteints d'hémopathies malignes CD19-positives, sont encourageants, avec des réponses supérieures à 50 % chez les patients lourdement prétraités. 119,120 Cependant, les études cliniques sur les tumeurs solides ont été largement décevantes, à l'exception d'un essai incluant 19 patients atteints de neuroblastome (trois patients avec une réponse complète, un patient avec une réponse partielle et un avec une maladie stable). 120,121 Les raisons du manque d'efficacité dans les tumeurs solides incluent l'absence relative d'AAT uniques, le trafic inefficace des cellules CAR T dans le microenvironnement tumoral et, plus important encore, le milieu hautement immunosuppresseur dans le lit tumoral. 120 constructions de gènes CAR comprenant des molécules de costimulation peuvent améliorer l'activité antitumorale. 122 123 De nouvelles approches utilisent des constructions CAR capables de générer des cellules CAR T redirigées pour la destruction universelle des cytokines (TRUCKs). Ces cellules TRUCK T peuvent libérer des cytokines pro-inflammatoires au moment de l'interaction cible, augmentant l'activation et l'infiltration des cellules T par les cellules immunitaires innées pour éliminer les cellules cancéreuses antigène-négatives. 124 Une autre approche récente consiste à utiliser des constructions d'anticorps anti-cellules T bispécifiques (BiTE) se liant à une seule chaîne polypeptidique (par exemple, les domaines de liaison minimaux des anticorps monoclonaux) pour les antigènes de surface associés aux tumeurs et la molécule CD3 associée au récepteur des cellules T. Récemment, le blinatumomab, un anticorps BiTE ciblant CD19, a été approuvé par la FDA pour la leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs cellulaires B à chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire. Plusieurs anticorps BiTe sont actuellement en cours d'investigation clinique. 125 Malgré leur activité clinique prometteuse, ces traitements ont des toxicités sur et hors cible dans les tissus non tumoraux qui expriment l'antigène ciblé. Il est donc essentiel d'utiliser fortement les TSA pour de telles approches et d'optimiser l'affinité et la spécificité de la CAR et des régimes lymphodéplétifs utilisés avant l'ACT. Une autre complication majeure de l'ACT est le syndrome de libération de cytokines (SRC). Il s'agit d'une conséquence de la libération simultanée et incontrôlée de plusieurs cytokines pro-inflammatoires, dont l'IL-6, le TNF-α et l'IFN-γ, secondaire à une activation déséquilibrée des lymphocytes T. Cliniquement, le SRC se manifeste par une fièvre élevée, une hypotension et une défaillance multiviscérale potentielle, mais il est souvent auto-limité ou rapidement inversé avec des thérapies dirigées contre les cytokines comme le tocilizumab (antagoniste de l'IL-6R). 126

    Le succès récent de nouvelles immunothérapies anticancéreuses a conduit à une nouvelle ère de traitement du cancer. Les immunothérapies peuvent provoquer des réponses cliniquement significatives et durables dans plusieurs types de tumeurs. Malheureusement, les taux de réponse à l'immunothérapie sont encore modestes et, de toute évidence, davantage d'efforts sont nécessaires pour améliorer les résultats de ces traitements. Le développement de biomarqueurs prédictifs ou d'immunothérapie personnalisée/de précision pourrait aider à surmonter certaines de ces limitations.

    Un facteur clé sous-jacent à la réponse limitée observée dans divers essais est la complexité des interactions hôte-tumeur immunitaire et l'existence de multiples mécanismes redondants de suppression immunitaire à médiation tumorale. En outre, une compréhension claire des principes fondamentaux de la production/maintenance des antigènes tumoraux, de l'évolution antigénique et de l'hétérogénéité immunitaire tumorale est essentielle. Des efforts accrus dans la recherche fondamentale et translationnelle devraient également faire la lumière sur la régulation structurelle et fonctionnelle de la plupart des voies immunitaires corégulatrices et leur rôle spécifique dans diverses malignités humaines. Comprendre les interactions dynamiques entre les cellules tumorales et le système immunitaire nous permettra de personnaliser les immunothérapies et de concevoir des approches combinatoires optimales pour améliorer les résultats pour les patients atteints de tumeurs malignes avancées.

    Ce qui suit représente les informations de divulgation fournies par les auteurs de ce manuscrit. Toutes les relations sont considérées comme rémunérées. Les relations sont autonomes, sauf indication contraire. I = membre de la famille immédiate, Inst = mon établissement. Les relations peuvent ne pas se rapporter au sujet de ce manuscrit. Pour plus d'informations sur la politique d'ASCO en matière de conflits d'intérêts, veuillez consulter www.asco.org/rwc.

    Honoraires : Bristol-Myers Squibb, Fondation Médecine, Genentech/Roche, Merck, Novartis

    Rôle de consultant ou de conseiller : Amgen, AstraZeneca/MedImmune, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Clovis Oncology, Foundation Medicine, Genentech, Genoptix, Merck, Takeda

    Financement de la recherche: Alkermes (Inst), Altor BioScience (Inst), Atreca (Inst), Bristol-Myers Squibb (Inst), Eisai (Inst), Genentech (Inst), Genoptix (Inst), Heat Biologics (Inst), Leap Therapeutics (Inst) , Merck (Inst), NantOmics (Inst), OncoPlex Diagnostics (Inst), Trovagene (Inst)

    Déplacement, hébergement, dépenses : AstraZeneca/MedImmune, Eisai, Foundation Medicine, Merck

    Rôle de consultant ou de conseiller : Celgene, Shattuck Labs

    Financement de la recherche: Moderna Therapeutics, Navigate BioPharma, Onkaido Therapeutics, Pierre Fabre, Oncologie de surface, Takeda, Tesaro, Vasculox


    Cynthia X. Ma, MD, PhD, sur les options potentielles d'immunothérapie pour les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique

    CancerNetwork® s'est entretenu avec Cynthia X. Ma, MD, PhD, lors de la réunion annuelle 2021 de l'American Association for Cancer Research au sujet des données soutenant l'utilisation potentielle de l'association exémestane/acétate de leuprolide plus pembrolizumab.

    CancerNetwork® s'est entretenu avec Cynthia X. Ma, MD, PhD, de la Washington University School of Medicine à St. Louis, pour discuter de ses réflexions concernant certaines des données révolutionnaires issues de l'American Association for Cancer Research (AACR) Assemblée annuelle 2021.

    Elle a détaillé les résultats d'une étude de phase 1b/2 sur l'exémestane (Aromasin)/l'acétate de leuprolide (Lupron Depot) plus le pembrolizumab (Keytruda) pour une utilisation chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-négatif pour les récepteurs hormonaux. La combinaison a démontré un profil d'innocuité prometteur ainsi qu'une réponse objective significative et des données de survie sans progression.

    Il y a tellement d'excellents résumés et résultats de recherche. Ils couvrent tant de types de tumeurs différents, mais aussi la science fondamentale, la biologie du cancer et de nouvelles cibles. Je pensais qu'une étude qui m'avait vraiment impressionné était une petite étude menée à Taïwan qui examinait l'exémestane en association avec Lupron [Depot plus] pembrolizumab chez des femmes préménopausées atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux métastatiques positifs et HER2-négatifs. L'étude [les enquêteurs] n'a présenté les résultats de la première phase que chez 14 patients, mais ils ont constaté un taux de réponse assez impressionnant, autour de 38 %. Dans la population de patients se trouvaient ceux qui sont résistants à l'hormonothérapie. Dans ce contexte, c'est impressionnant, bien qu'il s'agisse d'une petite étude et qu'il en faille davantage. Je pense que l'immunothérapie a peut-être un rôle pour le cancer du sein ER-positif si nous sélectionnons les bonnes patientes. Espérons que nous aurons plus d'options de traitement pour ces patients atteints de cancers résistants.

    Chen I, Lin C, Chang D et al. Une étude pilote du pembrolizumab et de l'exémestane/leuprolide dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique (PEER) préménopausique positif pour les récepteurs hormonaux/HER2 négatif. Présenté à : AACR Annual Meeting 2021. Virtuel. Résumé CT028


    Contenu

    Les immunomodulateurs sont les agents actifs de l'immunothérapie. Il s'agit d'un large éventail de préparations recombinantes, synthétiques et naturelles. [6]

    Classer Exemples d'agents
    Interleukines IL-2, IL-7, IL-12
    Cytokines Interférons, G-CSF
    Chimiokines CCL3, CCL26, CXCL7
    Médicaments imides immunomodulateurs (IMiDs) thalidomide et ses analogues (lénalidomide, pomalidomide et aprémilast), vaccin BCG, [7] [8] & vaccins Covid [9] [10] [5]
    Autre cytosine phosphate-guanosine, oligodésoxynucléotides, glucanes

    Cancer Modifier

    Auparavant, le traitement du cancer était axé sur la destruction ou l'élimination des cellules cancéreuses et des tumeurs, avec la chimiothérapie, la chirurgie ou la radiothérapie. Ces traitements peuvent être très efficaces et dans de nombreux cas sont encore utilisés. En 2018, le prix Nobel de physiologie ou médecine a été décerné à James P. Allison et Tasuku Honjo "pour leur découverte du traitement du cancer par inhibition de la régulation immunitaire négative". L'immunothérapie du cancer tente de stimuler le système immunitaire pour détruire les tumeurs. Diverses stratégies sont utilisées ou font l'objet de recherches et d'essais. Des études contrôlées randomisées dans différents cancers entraînant une augmentation significative de la survie et de la période sans maladie ont été rapportées [2] et son efficacité est augmentée de 20 à 30 % lorsque l'immunothérapie cellulaire est associée aux méthodes de traitement conventionnelles. [2]

    L'une des plus anciennes formes d'immunothérapie anticancéreuse est l'utilisation du vaccin BCG, qui était à l'origine pour vacciner contre la tuberculose et qui s'est avéré plus tard utile dans le traitement du cancer de la vessie. [11] L'immunothérapie par le BCG induit à la fois des réponses immunitaires locales et systémiques. Les mécanismes par lesquels l'immunothérapie par le BCG médie l'immunité tumorale ont été largement étudiés, mais ils ne sont toujours pas complètement compris. [12]

    L'utilisation d'anticorps monoclonaux dans le traitement du cancer a été introduite pour la première fois en 1997 avec le rituximab, un anticorps anti-CD20 pour le traitement du lymphome à cellules B. [13] Depuis lors, plusieurs anticorps monoclonaux ont été approuvés pour le traitement de diverses hémopathies malignes ainsi que pour les tumeurs solides. [14] [15]

    L'extraction des lymphocytes G-CSF du sang et leur expansion in vitro contre un antigène tumoral avant de réinjecter les cellules avec des cytokines stimulatrices appropriées. Les cellules détruisent alors les cellules tumorales qui expriment l'antigène. [16] L'immunothérapie topique utilise une crème de renforcement immunitaire (imiquimod) qui produit de l'interféron, provoquant la destruction des verrues par les cellules T tueuses du receveur, [17] kératoses actiniques, cancer basocellulaire, néoplasie intraépithéliale vaginale, [18] cancer épidermoïde, [19 ] [20] lymphome cutané, [21] et mélanome malin superficiel. [22] L'immunothérapie par injection ("intralésionnelle" ou "intratumorale") utilise les oreillons, le candida, le vaccin contre le VPH [23] [24] ou les injections d'antigène trichophytine pour traiter les verrues (tumeurs induites par le VPH).

    Le transfert cellulaire adoptif a été testé sur le cancer du poumon [25] et d'autres cancers, avec le plus grand succès obtenu dans le mélanome.

    Amorçage ou vaccination à base de cellules dendritiques Modifier

    Les cellules dendritiques (DC) peuvent être stimulées pour activer une réponse cytotoxique envers un antigène. Les cellules dendritiques, un type de cellule présentatrice d'antigène, sont récoltées chez la personne ayant besoin de l'immunothérapie. Ces cellules sont ensuite soit puisées avec un antigène ou un lysat tumoral, soit transfectées avec un vecteur viral, ce qui les amène à présenter l'antigène. Lors de la transfusion à la personne, ces cellules activées présentent l'antigène aux lymphocytes effecteurs (cellules T auxiliaires CD4+, cellules T CD8+ cytotoxiques et cellules B). Ceci initie une réponse cytotoxique contre les cellules tumorales exprimant l'antigène (contre laquelle la réponse adaptative a maintenant été amorcée). Le vaccin anticancéreux Sipuleucel-T est un exemple de cette approche. [26]

    Les approches actuelles pour la vaccination à base de DC sont principalement basées sur la charge antigénique sur in vitro-des CD générées à partir de monocytes ou de cellules CD34+, en les activant avec différents ligands TLR, combinaisons de cytokines et en les réinjectant aux patients. Les in vivo les approches de ciblage comprennent l'administration de cytokines spécifiques (par exemple, Flt3L, GM-CSF) et le ciblage des CD avec des anticorps dirigés contre des récepteurs de lectine de type C ou des anticorps agonistes (par exemple, anti-CD40) qui sont conjugués avec l'antigène d'intérêt. Une approche future pourrait cibler des sous-ensembles de DC en fonction de leurs récepteurs de lectine de type C ou de récepteurs de chimiokine spécifiquement exprimés. Une autre approche potentielle est la génération de DC génétiquement modifiées à partir de cellules souches pluripotentes induites et l'utilisation de DC chargées en néoantigène pour induire de meilleurs résultats cliniques. [27]

    Transfert adoptif de lymphocytes T Modifier

    Transfert cellulaire adoptif in vitro cultive des cellules T autologues extraites pour une transfusion ultérieure. [28]

    Alternativement, les cellules T génétiquement modifiées sont créées en récoltant des cellules T puis en infectant les cellules T avec un rétrovirus qui contient une copie d'un gène du récepteur des cellules T (TCR) qui est spécialisé pour reconnaître les antigènes tumoraux. Le virus intègre le récepteur dans le génome des cellules T. Les cellules sont développées de manière non spécifique et/ou stimulées. Les cellules sont ensuite réinjectées et produisent une réponse immunitaire contre les cellules tumorales. [29] La technique a été testée sur des mélanomes métastatiques réfractaires de stade IV [28] et des cancers cutanés avancés. [30] [31] [32]

    Que les lymphocytes T soient génétiquement modifiés ou non, avant la réinfusion, une lymphodéplétion du receveur est nécessaire pour éliminer les lymphocytes T régulateurs ainsi que les lymphocytes endogènes non modifiés qui rivalisent avec les cellules transférées pour les cytokines homéostatiques. [28] [33] [34] [35] La lymphodéplétion peut être obtenue par chimiothérapie myéloablative, à laquelle une irradiation corporelle totale peut être ajoutée pour un plus grand effet. [36] Cellules transférées multipliées in vivo et persistait dans le sang périphérique chez de nombreuses personnes, représentant parfois des niveaux de 75 % de toutes les cellules CD8 + T 6 à 12 mois après la perfusion. [37] En 2012 [mise à jour] , des essais cliniques sur le mélanome métastatique étaient en cours sur plusieurs sites. [38] Des réponses cliniques au transfert adoptif de cellules T ont été observées chez des patients atteints de mélanome métastatique résistant à de multiples immunothérapies. [39]

    Inhibiteurs de point de contrôle Modifier

    Les anticorps anti-PD-1/PD-L1 et anti-CTLA-4 sont les deux types d'inhibiteurs de points de contrôle actuellement disponibles pour les patients. L'approbation des anticorps anti-cytotoxiques T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) et anti-programmed cell death protein 1 (PD-1) à usage humain a déjà entraîné des améliorations significatives des résultats de la maladie pour divers cancers. [40]

    Bien que ces molécules aient été découvertes à l'origine en tant que molécules jouant un rôle dans l'activation ou l'apoptose des lymphocytes T, des recherches précliniques ultérieures ont montré leur rôle important dans le maintien de la tolérance immunitaire périphérique. [41]

    Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire sont approuvés pour traiter certains patients atteints de divers types de cancer, notamment le mélanome, le cancer du sein, le cancer de la vessie, le cancer du col de l'utérus, le cancer du côlon, le cancer de la tête et du cou ou le lymphome hodgkinien. [42]

    Ces thérapies ont révolutionné l'immunothérapie anticancéreuse car elles ont montré pour la première fois depuis de nombreuses années de recherche sur le mélanome métastatique, considéré comme l'un des cancers humains les plus immunogènes, une amélioration de la survie globale, avec un groupe croissant de patients bénéficiant à long terme de ces traitements. [41]

    La thérapie d'amélioration immunitaire autologue utilise les propres cellules tueuses naturelles dérivées du sang périphérique d'une personne, les lymphocytes T cytotoxiques, les cellules épithéliales et d'autres cellules immunitaires pertinentes sont développées in vitro puis réinfusé. [43] La thérapie a été testée contre l'hépatite C, [44] [45] [46] Le syndrome de fatigue chronique [47] [48] et l'infection HHV6. [49]

    La suppression immunitaire atténue une réponse immunitaire anormale dans les maladies auto-immunes ou réduit une réponse immunitaire normale pour empêcher le rejet d'organes ou de cellules transplantés.

    Médicaments immunosuppresseurs Modifier

    Les médicaments immunosuppresseurs aident à gérer la transplantation d'organes et les maladies auto-immunes. Les réponses immunitaires dépendent de la prolifération lymphocytaire. Les cytostatiques sont immunosuppresseurs. Les glucocorticoïdes sont des inhibiteurs un peu plus spécifiques de l'activation des lymphocytes, tandis que les inhibiteurs des immunophilines ciblent plus spécifiquement l'activation des lymphocytes T. Les anticorps immunosuppresseurs ciblent des étapes de la réponse immunitaire.D'autres médicaments modulent les réponses immunitaires et peuvent être utilisés pour induire une régulation immunitaire. Il a été observé dans un essai préclinique que la régulation du système immunitaire par de petites molécules immunosuppressives telles que la vitamine D et la dexaméthasone, administrées à faible dose et par voie sous-cutanée, pourrait être utile pour prévenir ou traiter l'inflammation chronique. [50]

    Tolérance immunitaire Modifier

    Le corps ne lance naturellement pas d'attaque du système immunitaire sur ses propres tissus. Les modèles identifient généralement les lymphocytes T CD4+ au centre de la réponse auto-immune. La perte de la tolérance des lymphocytes T libère alors les lymphocytes B et d'autres cellules effectrices immunitaires sur le tissu cible. La thérapie tolérogène idéale ciblerait les clones de cellules T spécifiques coordonnant l'attaque auto-immune. [51]

    Les thérapies de tolérance immunitaire cherchent à réinitialiser le système immunitaire afin que le corps cesse d'attaquer par erreur ses propres organes ou cellules dans le cadre d'une maladie auto-immune ou accepte des tissus étrangers lors d'une transplantation d'organe. [52] Un récent [ lorsque? ] L'approche thérapeutique est l'infusion de cellules immunitaires régulatrices chez les receveurs de greffe. Le transfert de cellules immunitaires régulatrices a le potentiel d'inhiber l'activité de l'effecteur. [53] [54]

    La création d'une tolérance immunitaire réduit ou élimine le besoin d'immunosuppression à vie et les effets secondaires qui en découlent. Il a été testé sur des transplantations, la polyarthrite rhumatoïde, le diabète de type 1 et d'autres troubles auto-immuns.

    Cellules dendritiques tolérogènes, liposomes et nanoparticules

    Allergies Modifier

    L'immunothérapie peut également être utilisée pour traiter les allergies. Alors que les traitements contre les allergies (tels que les antihistaminiques ou les corticostéroïdes) traitent les symptômes allergiques, l'immunothérapie peut réduire la sensibilité aux allergènes, diminuant ainsi sa gravité.

    L'immunothérapie peut produire des avantages à long terme. [57] L'immunothérapie est partiellement efficace chez certaines personnes et inefficace chez d'autres, mais elle offre aux personnes allergiques une chance de réduire ou d'arrêter leurs symptômes. [ citation requise ]

    La thérapie est indiquée pour les personnes extrêmement allergiques ou qui ne peuvent éviter certains allergènes.

    L'allergie alimentaire IgE-médiée est un problème de santé mondial qui affecte des millions de personnes et affecte tous les aspects de la vie du patient. [58] Une approche prometteuse pour traiter les allergies alimentaires est l'utilisation de l'immunothérapie orale (OIT). L'OIT consiste en une exposition progressive à des quantités croissantes d'allergène pouvant conduire la majorité des sujets à tolérer des doses d'aliments suffisantes pour éviter une réaction en cas d'exposition accidentelle. [59] Les doses augmentent avec le temps, à mesure que la personne devient désensibilisée. Cette technique a été testée sur des nourrissons pour prévenir les allergies aux arachides. [60]

    L'immunothérapie spécifique aux allergènes (ASIT) est devenue l'étalon-or pour le traitement causal des maladies allergiques IgE-médiées pour une grande variété d'allergènes. On peut curieusement attendre les nouveaux développements, qui amélioreront encore notre compréhension des mécanismes de l'allergie et amélioreront l'ASIT pour les prochaines générations de patients et de médecins. [61]

    Oeufs de trichocéphale (Trichuris suis) et ankylostome (Necator américain) ont été testés pour les maladies immunologiques et les allergies. La thérapie helminthique a été étudiée comme traitement de la sclérose en plaques récurrente-rémittente [62] Crohn, [63] [64] [65] allergies et asthme. [66] Le mécanisme de la façon dont les helminthes modulent la réponse immunitaire est inconnu. Les mécanismes hypothétiques incluent la repolarisation de la réponse Th1/Th2 [67] et la modulation de la fonction des cellules dendritiques. [68] [69] Les helminthes régulent à la baisse les cytokines pro-inflammatoires Th1, l'Interleukine-12 (IL-12), l'Interféron-Gamma (IFN-γ) et le Tumor Necrosis Factor-Alpha (TNF-ά), tout en favorisant la production de cytokines Th2 régulatrices telles que IL-10, IL-4, IL-5 et IL-13. [67] [70]

    La co-évolution avec les helminthes a façonné certains des gènes associés à l'expression de l'interleukine et aux troubles immunologiques, tels que la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse et la maladie cœliaque. La relation d'Helminth avec les humains en tant qu'hôtes devrait être classée comme mutualiste ou symbiotique. [71]