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Quelle réponse inflammatoire à l'infection à Cytomégalovirus ?

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Je pense au processus d'inflammation avec une infection à cytomégalovirus. J'ai d'abord pensé qu'il s'agissait d'inflammation chronique, mais j'ai ensuite changé d'avis à cause d'une infection virale. Je pense que les cytokines doivent être là dans l'activation.

Je pense lequel de ceux-ci est le bon mécanisme pour ces deux

  • cellules mononucléées et granulocytes (je pense que cela doit être une inflammation chronique)
  • granulocytes avec formation de cicatrice (je pense pas de cicatrice)
  • cytoprolifération cytopathique inflammation

Je pense que l'inflammation de la cytoprolifération cytopathique est la bonne car les cytokines activent la réponse inflammatoire dans l'infection virale. Cependant, je ne sais pas si cette inflammation est de type chronique.

À quel type d'inflammation une infection à cytomégalovirus peut-elle entraîner ?


Selon cet article, le virus déclenche le système immunitaire inné et induit des cytokines inflammatoires ainsi que des gènes stimulés par l'interféron (qui est une réponse à une infection virale). Il semble être reconnu par les cellules via le récepteur Toll-like 2 et le CD14, qui déclenchent ensuite la production de cytokines. Une vue schématique provient du deuxième article :

Ces deux articles sont intéressants dans ce contexte, le premier aborde le CMV en particulier, le second est une revue assez récente sur la façon dont les virus sont reconnus et comment les cytokines sont impliquées :


Séropositivité au cytomégalovirus, à l'inflammation, à la mortalité toutes causes confondues et aux maladies cardiovasculaires aux États-Unis

Affiliation Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Hunter College, City University of New York (CUNY), CUNY Institute for Demographic Research, New York, New York, États-Unis d'Amérique

Affiliation Deuxième Département de Médecine Interne, Centre de Recherche Médicale, ZMF, Faculté de Médecine de l'Université de Tuebingen, Tuebingen, Allemagne

Affiliation Epidemiology and Public Health Group, Peninsula Medical School, Exeter, Royaume-Uni

Affiliation Epidemiology and Public Health Group, Peninsula Medical School, Exeter, Royaume-Uni

Affiliation Département d'épidémiologie, Center for Social Epidemiology and Population Health, School of Public Health, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan, États-Unis d'Amérique


L'infection et l'inflammation chroniques à cytomégalovirus sont associées à une fragilité prévalente chez les femmes âgées vivant dans la communauté

De la *Division de médecine gériatrique, Département de médecine, Université de Calgary, Calgary, Alberta, Canada†Division de médecine gériatrique et de gérontologie, Département de médecine, et ‡Département d'ophtalmologie, École de médecine et §Centre sur le vieillissement et la santé , ∥Department of Epidemiology, et Department of Health Policy, Bloomberg School of Public Health, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland.

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Financé par les subventions RO1 AG11703 et R37 AG019905 du National Institute on Aging (NIA) National Institutes of Health, National Center for Research Resources, Outpatient Department—General Clinical Research Center Grants RR00722, RO1 A141956 et NIA Contract NO1-AG12112.

Résumé

Objectifs: Évaluer l'association entre l'infection chronique asymptomatique à cytomégalovirus (CMV) et le syndrome de fragilité et déterminer si l'inflammation modifie cette association.

Concevoir: Analyse transversale.

Réglage: Étude I et II sur la santé des femmes et le vieillissement, Baltimore, Maryland.

Participants : Sept cent vingt-quatre femmes vivant dans la communauté âgées de 70 à 79 ans avec des mesures de base du CMV, de l'interleukine-6 ​​(IL-6) et de l'état de fragilité.

Des mesures: La sérologie du CMV et les concentrations d'IL-6 ont été mesurées à l'aide d'un dosage immuno-enzymatique. L'état de fragilité était basé sur des critères préalablement validés : perte de poids involontaire, force de préhension faible, épuisement, vitesse de marche lente et faible niveau d'activité. Les femmes fragiles avaient au moins trois des cinq composantes, les femmes préfrêles avaient une ou deux composantes et les femmes qui n'étaient pas fragiles n'avaient aucune des composantes. Régression logistique multinomiale ajustée pour les facteurs de confusion potentiels.

Résultats: Quatre-vingt-sept pour cent des femmes étaient séropositives pour le CMV, signe d'infection chronique. Le CMV était associé à une fragilité prévalente, ajustée en fonction de l'âge, des antécédents de tabagisme, d'un indice de masse corporelle élevé, du diabète sucré et d'une insuffisance cardiaque congestive (rapport de cotes ajusté sur la fragilité du CMV (AOR) = 3,2, P=.03 CMV préfrère AOR=1.5, P=.18). L'IL-6 a interagi avec le CMV, augmentant significativement l'ampleur de cette association (CMV positif et faible IL-6 frêle AOR = 1,5, P=.53 CMV positif et IL-6 frêle AOR = 20,3, P=0,007 CMV positif et faible IL-6 préfragilité AOR = 0,9, P=.73 CMV positif et IL-6 préfragile élevé AOR = 5,5, P=.001).

Conclusion: L'infection chronique à CMV est associée à une fragilité prévalente, un état avec une morbidité et une mortalité accrues chez les personnes âgées, l'inflammation renforce cet effet. D'autres études prospectives sont nécessaires pour établir une relation causale entre le CMV, l'inflammation et la fragilité.


Régulation de l'inflammation

Le cytomégalovirus (CMV) est une cause importante d'infection chez les patients immunodéprimés (1-5). Les deux groupes qui présentent le plus fréquemment des infections cliniques à CMV sont les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et les patients porteurs d'organes transplantés. Le CMV peut infecter de nombreux systèmes d'organes différents et constitue une cause importante de morbidité chez les patients infectés par le VIH. Les infections à CMV chez les patients ayant subi une transplantation d'organe peuvent être une cause importante de pneumonie potentiellement mortelle et d'autres infections. De plus, le CMV a tendance à infecter les organes transplantés et à déclencher le rejet. À cet égard, l'infection à CMV chez un receveur de transplantation pulmonaire auparavant séronégatif est associée à une plus grande probabilité de développement d'une bronchiolite oblitérante sévère.

Il semble y avoir une plus grande incidence d'infection à CMV chez les patients qui ont reçu un organe greffé par rapport aux patients qui sont également immunodéprimés mais n'ont pas subi de transplantation d'organe. Cette observation clinique pourrait s'expliquer par des observations suggérant que le CMV se réplique mieux dans les cellules qui sont activées. Un sous-produit de la transplantation d'organe est une activation intense du système immunitaire dans une tentative de rejet de l'organe transplanté. D'autres cellules, comme les cellules endothéliales, les fibroblastes et les cellules épithéliales peuvent également être activées par des cytokines libérées par les cellules inflammatoires activées. Cette activation cellulaire est la plus intense dans l'organe transplanté. Ainsi, le cadre de la transplantation d'organes crée un environnement idéal pour la réplication du CMV.

Bien que le contrôle de la réplication du CMV ne soit pas entièrement compris, on sait que la réplication est sous le contrôle du promoteur précoce immédiat majeur du CMV, qui contrôle l'expression des gènes précoces immédiats viraux. L'expression des gènes précoces immédiats est importante pour la réplication virale car les produits de ces gènes sont des facteurs de transcription nécessaires à l'expression d'autres gènes viraux. L'activation cellulaire est cruciale pour la réplication virale car le virus n'exprime pas les gènes qui codent pour certains des facteurs de transcription critiques nécessaires pour activer le principal promoteur précoce immédiat. Deux des plus importants de ces facteurs de transcription sont les facteurs de transcription dépendants du facteur nucléaire (NF)κB et de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Ces facteurs de transcription sont exprimés à des niveaux élevés dans les cellules qui sont activées. Ainsi, le virus dépend fortement de l'activation de la cellule infectée pour la réplication de son génome (Figure 1).

Fig. 1. L'activation cellulaire est critique pour la réplication virale. L'activation de la cellule fournit des facteurs de transcription essentiels dérivés de la cellule (comme les facteurs de transcription dérivés de NFκB et d'AMPc), qui sont nécessaires pour une expression améliorée du promoteur précoce immédiat majeur du CMV. Le principal promoteur précoce immédiat contrôle la réplication virale. Une fonction du produit du gène US28 codé de manière virale pourrait être d'améliorer la réplication virale, car des études antérieures ont montré qu'il s'agit d'un récepteur de signalisation qui entraîne l'activation cellulaire après exposition à des chimiokines.

Les mécanismes par lesquels le CMV régule l'inflammation sont très complexes (6-23). Il existe au moins deux manières générales pour le CMV de stimuler les cellules. Un mécanisme implique la fixation du CMV à la surface cellulaire, ce qui entraîne une stimulation de la cellule via des glycoprotéines virales de surface. Un certain nombre de protéines d'enveloppe virales qui interviennent dans la fixation et l'activation de divers types de cellules ont été identifiées. Ce moyen de stimulation cellulaire se produit probablement au cours d'une infection active. Il a également été démontré que l'expression des gènes précoces immédiats viraux, en l'absence de réplication virale, entraîne également une activation cellulaire. L'expression des gènes précoces immédiats du CMV se produit pendant l'infection active, mais elle peut également se produire pendant la latence en l'absence de réplication virale. Cette dernière observation suggère que l'infection à CMV latente peut altérer les réponses inflammatoires des cellules qui contiennent le génome viral. Ces observations sont également cohérentes avec les observations cliniques selon lesquelles les médicaments qui inhibent la réplication virale n'inhibent pas tous les effets observés du CMV.

Le CMV peut activer les cellules de plusieurs manières spécifiques (6-23). L'infection à CMV peut augmenter ou diminuer l'expression des antigènes des leucocytes humains (HLA) de classe I ou II. L'inhibition de l'expression des antigènes de classe I par le CMV a été proposée comme mécanisme utilisé par le virus pour échapper à la surveillance immunitaire. En revanche, la régulation à la hausse des antigènes de classe II a été proposée comme mécanismes par lesquels le CMV déclenche un rejet accru du greffon. Il a également été démontré que le CMV augmente l'expression de protéines d'adhérence, comme la molécule d'adhésion intracellulaire-1 (ICAM-1) (CD54) et l'antigène associé à la fonction lymphocytaire (LFA)-3 (CD58), et l'expression d'une variété de gènes de cytokines par monocytes, lymphocytes, cellules épithéliales, cellules endothéliales et fibroblastes. D'autres études ont montré que les épitopes sur le produit du gène CMV IE2 imitent les peptides sur les antigènes HLA DR3 (24). Cette observation suggère que l'infection à CMV pourrait, dans certains cas, déclencher une maladie de type auto-immune. Dans l'ensemble, ces observations suggèrent fortement que le CMV peut augmenter les processus inflammatoires. Que cela puisse se produire dans le poumon est suggéré par une observation selon laquelle la combinaison de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) et du CMV peut entraîner une maladie pulmonaire interstitielle dans les modèles animaux. Ni la GVHD seule ni le CMV seul n'ont entraîné de maladie pulmonaire. Bien que ces observations n'éliminent pas la possibilité que la GVHD seule puisse provoquer une maladie pulmonaire, elles suggèrent que le CMV peut augmenter l'expression de ce type de trouble pulmonaire.

Une observation intéressante d'un certain nombre d'études est que le génome viral code un certain nombre de récepteurs, y compris des antigènes de type HLA qui peuvent se lier à la α-2-microglobuline, aux récepteurs Fc et aux récepteurs de diverses cytokines et chimiokines (25-40). Dans ce numéro du Journal, Billstrom et ses collègues (41) montrent que le récepteur de chimiokine codé par le CMV, US28, épuise les cellules extracellulaires régulées lors de l'activation, les cellules T normales exprimées et sécrétées (RANTES) pendant l'infection par le CMV. Un certain nombre de chercheurs ont déjà montré que le génome du CMV contient quatre gènes (US27, US28, UL33 et UL78) qui codent pour des homologues putatifs des récepteurs cellulaires couplés aux protéines G (25-30). Parmi ceux-ci, le produit du gène US28 s'est avéré être un récepteur fonctionnel pour la classe des -chimiokines des modulateurs immunitaires. Il a également été démontré précédemment que le produit du gène US28 est un récepteur de signalisation qui active les cellules et peut épuiser le milieu extracellulaire de RANTES. La présente étude de Billstrom et associés étend ces observations en fournissant un mécanisme pour l'épuisement de cette cytokine. Les auteurs suggèrent que cela pourrait être un mécanisme par lequel le CMV pourrait réguler l'inflammation. Étant donné que le VIH utilise également des récepteurs de chimiokines pour l'infection, les auteurs pensent également que cela pourrait altérer la capacité du VIH à infecter les cellules. Bien que ces observations soient probablement le cas, la question est de savoir pourquoi le virus a pu évoluer pour exprimer ce récepteur. Il est peu probable que l'absorption de RANTES soit un mécanisme protecteur pour le virus car des niveaux élevés de RANTES sont généralement présents sur les sites d'infection malgré cette absorption par les cellules. Plus vraisemblablement, l'expression de ce récepteur est importante pour la réplication virale, car une interaction de ce récepteur avec son ligand entraîne une activation cellulaire. Comme indiqué précédemment, il s'agit d'un processus critique pour la réplication virale. Ces observations dans leur ensemble sont importantes car elles peuvent conduire à de nouvelles thérapies plus spécifiques pour cette infection importante.


Discussion

Les présentes études démontrent qu'en plus de l'IL-12, du TNF et de l'IFN-γ, les infections par MCMV de souris induisent une production détectable d'IL-1α et d'IL-6, mais pas d'IL-1β. Les cytokines IL-12, TNF, IFN-γ et IL-1α atteignent toutes rapidement des pics élevés dans la circulation et déclinent peu de temps après. De plus, l'activation des cytokines de l'axe HPA semble être engagée car des réponses endogènes de corticostérone sérique et d'ACTH sont également induites. L'IL-6 est le facteur critique et requis conduisant à l'induction maximale des glucocorticoïdes endogènes, et l'IL-1α est un facteur nécessaire pour une production optimale d'IL-6. Cette voie de libération des glucocorticoïdes par l'IL-1α et l'IL-6 est clairement délimitée parce que l'IL-1β est indétectable chez les souris infectées par MCMV et parce que les niveaux d'IL-1α sont similaires ou supérieurs chez les souris déficientes en IL-6 infectées par MCMV par rapport à témoins de type sauvage infectés. L'exigence d'IL-6 pour les réponses glucocorticoïdes est spécifique aux infections virales et aux stimuli de type viral car, bien que l'analogue synthétique double brin pour l'acide nucléique viral, le poly I:C, le produit bactérien, le LPS et le stress de retenue induisent tous des réponses glucocorticoïdes dans souris normales, seules les réponses maximales au MCMV et au poly I:C sont extrêmement dépendantes de l'IL-6 endogène. Pris ensemble, ces résultats identifient : (une) la cinétique et l'ampleur de l'induction précoce des cytokines circulantes au cours de l'infection par le MCMV, (b) une réponse glucocorticoïde unique dépendante de l'IL-6 à une infection virale et à des stimuli de type viral, non réplicatifs, et (c) une voie d'induction spécifique de l'IL-1α à l'IL-6. De plus, comme elles présentent des preuves d'une dépendance distincte des cytokines pour l'activation de l'axe HPA, les études commencent à définir des voies de communication précises entre les systèmes immunitaire et neuroendocrinien dans des conditions de différents défis microbiens.

L'IL-12, l'IFN-γ et le TNF sont importants pour la défense antivirale (15, 16) et, comme l'IL-1 et l'IL-6 ont des fonctions pro-inflammatoires connues (19, 21), ces facteurs peuvent également favoriser la défense contre le MCMV. Cependant, à des niveaux systémiques élevés, les cytokines peuvent provoquer des pathologies importantes et potentiellement mortelles (1, 2, Orange, J.S., T.P Salazar-Mather, et C.A. Biron, manuscrit en préparation). Comme les glucocorticoïdes peuvent diminuer la production de plusieurs cytokines, y compris l'IL-6, l'IFN-γ, l'IL-1 et le TNF (8), l'induction de ces hormones stéroïdes endogènes par des niveaux élevés d'IL-6 induits par le virus peut fournir une rétro-inhibition pour limiter les cytokines. et protègent l'hôte contre les maladies médiées par les cytokines (22). À l'appui de cette hypothèse, une autre infection virale aiguë, le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV), n'induit pas de cytokines systémiques détectables (15 Ruzek, MC, AH Miller, BD Pearce et CA Biron, observation non publiée) ou des niveaux significatifs de glucocorticoïdes (12 , Ruzek, MC, AH Miller, BD Pearce et CA Biron, données non présentées) aux premiers temps. En conséquence, les réponses immunitaires au MCMV sont façonnées et/ou limitées par des facteurs en plus de ceux qui influencent les réponses au LCMV. Il est à noter que par rapport au LCMV, les infections par MCMV induisent des réponses tardives relativement faibles des lymphocytes T (14). Ainsi, les glucocorticoïdes peuvent être spécifiquement induits lors de certaines infections virales initiant une séquence d'événements pouvant entraîner des effets néfastes médiés par les cytokines, c'est-à-dire induisant des niveaux extrêmement élevés de cytokines, mais pas lors d'infections virales à défaut de le faire, et ces hormones peuvent façonner d'autres réponses immunitaires en aval à ces virus.

L'exigence d'IL-6 induite par l'IL-1α pour une stimulation optimale des glucocorticoïdes (Fig. 3) est cohérente avec les études examinant des facteurs recombinants ou purifiés in vivo. Les administrations de TNF, d'IL-1 et d'IL-6 augmentent les taux circulants d'ACTH et de corticostérone (5, 7), l'IL-1β étant l'inducteur le plus puissant et le plus rapide (7). Cependant, l'IL-1α, l'IL-1β et le TNFα peuvent tous stimuler la production d'IL-6, l'IL-1α étant un inducteur plus puissant que l'IL-1β ou le TNF (5, 23). De plus, il a été démontré que l'IL-1α et l'IL-6 agissent en synergie pour la libération d'ACTH (23, 24). Cette capacité de l'IL-1α à induire et à créer une synergie avec l'IL-6 peut expliquer l'observation selon laquelle les réponses à la corticostérone après administration d'IL-6 seule ne sont pas aussi importantes que celles après administration d'IL-1 (23). Comme un rôle en aval ou coopératif de l'IL-6 n'a pas été précédemment distingué de la stimulation directe, le besoin rapporté d'IL-1 pour les réponses de corticostérone aux stimuli pro-inflammatoires peut être dû à la capacité de ce facteur à induire et à créer une synergie avec l'IL-6 (23 , 24). De plus, étant donné les différentes puissances de l'IL-1α et de l'IL-1β pour l'induction de l'IL-6 (5), mais une activité similaire sur l'axe HPA (24), l'IL-1β seule peut induire des glucocorticoïdes, mais des réponses glucocorticoïdes optimales à l'IL- 1α peut nécessiter IL-6. Il est probable que les valeurs sériques d'IL-1α rapportées ici soient en fait une sous-estimation des niveaux induits globaux, car l'IL-1α est généralement exprimée sous une forme liée à la membrane (19).

Bien que la dépendance de la réponse aux glucocorticoïdes vis-à-vis de l'IL-6 induite par l'IL-1α soit cohérente avec les résultats de l'administration de cytokines, le besoin en IL-6 en réponse à une provocation avec des agents particuliers semble être spécifique aux infections virales. Deux systèmes supplémentaires n'ont pas trouvé l'IL-6 essentiel pour l'induction des glucocorticoïdes, il s'agit des provocations à la térébenthine et au LPS (13). L'IL-1β est facilement détectable après injection de LPS (6), cependant, elle est indétectable dans le sérum de souris infectées par MCMV. Par conséquent, au cours d'une infection virale, les cytokines conduisant à la production de glucocorticoïdes peuvent être plus dépendantes d'une cascade d'IL-1α à IL-6, alors que le LPS et/ou la térébenthine peuvent induire d'autres cytokines, y compris l'IL-1β, qui, seules ou en combinaison, induisent glucocorticoïdes indépendamment de l'IL-6 (3). Les réponses induites par poly I:C semblent également se produire dans des conditions d'expression minimale d'IL-1β. Ainsi, la capacité de définir la voie IL-1α à IL-6 pour l'induction des glucocorticoïdes, en réponse au MCMV et/ou poly I:C, est très probablement possible en raison de l'absence de voies parallèles ou se chevauchant pour l'induction. Un modèle pour les voies d'induction des glucocorticoïdes, après stimulation virale par rapport à la stimulation bactérienne, est présenté dans la Fig. 5.

Nos résultats peuvent être comparés à d'autres examinant l'activation virale de l'axe HPA après exposition au virus de la maladie de Newcastle (NDV), au virus de la grippe et à l'herpès simple de type 1 (HSV-1) (25–27). Le NDV stimule la libération d'ACTH et de corticostérone dépendante de l'IL-1 (25). Cependant, le NDV n'infecte pas de manière productive les souris et, comme pour les réponses poly I:C, des augmentations de la corticostérone sérique sont observées dans les heures suivant l'injection (12, 25). Par conséquent, le NDV ne reflète pas les événements réels se produisant lors de l'infection d'un hôte permissif. Les infections par le virus de la grippe et les infections oculaires par le virus de l'herpès simplex de type 1 (HSV-1) induisent également une augmentation des taux de corticostérone, mais, par rapport à l'infection par MCMV, ces réponses culminent beaucoup plus tard (7 jours après l'infection) et sont prolongées (26, 27) . Comme les infections à HSV-1 et au virus de la grippe peuvent provoquer une détresse physique supplémentaire considérable qui peut elle-même stimuler l'axe HPA, il est probable que d'autres voies contribuent à l'induction de réponses glucocorticoïdes à des moments ultérieurs après ces infections. Il est intéressant de noter qu'il a été démontré que plusieurs autres virus stimulent l'expression de l'ARNm de l'IL-6 in vitro (28). Bien qu'une comparaison approfondie de la production d'IL-6 et des réponses à la corticostérone n'ait pas été effectuée au cours de chacune de ces infections, nos résultats suggèrent que l'induction de l'IL-6 circulante peut déterminer si les réponses aux glucocorticoïdes et leurs conséquences sont déclenchées tôt au cours des infections virales. Prises ensemble, ces observations suggèrent que la cinétique et l'ampleur de la production de corticostérone induite par une infection virale systémique peuvent être spécifiques au virus, l'étendue de la pathologie induite par le virus et/ou les niveaux d'IL-6 induite par le virus.

En résumé, ces résultats démontrent des augmentations rapides et spectaculaires des cytokines sériques et des glucocorticoïdes au début de l'infection par MCMV. Un rôle essentiel de l'IL-6 dans l'induction des pics de réponses glucocorticoïdes endogènes est défini, l'IL-1 jouant un rôle accessoire pour la production et/ou la synergie avec l'IL-6. Conjuguées aux travaux menés dans d'autres systèmes, ces études montrent une régulation stricte des réponses systémiques des cytokines au début de l'infection par le MCMV et définissent une voie des cytokines jusque-là non caractérisée pour l'induction des glucocorticoïdes au cours d'une infection naturelle.


Sur la biologie évolutive, l'inflammation, l'infection et les causes de l'athérosclérose

Du Center for Cardiovascular Disease Prevention et du Leducq Center for Cardiovascular Research, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass.

Souvent, il n'y a pas de cause attribuable à l'attaque, c'est-à-dire à la thrombose coronarienne elle-même.

Pendant la majeure partie de l'histoire de l'humanité, les principales causes de décès ont été l'infection et la famine. Il n'est donc pas surprenant que de larges portions du génome humain soient dédiées à 2 problèmes interdépendants : l'immunité innée et la réponse inflammatoire (comment éviter l'infection et survivre aux traumatismes) et le métabolisme cellulaire en temps de crise (comment maintenir la néoglucogenèse pendant des périodes prolongées) de malnutrition).

Du point de vue de la biologie évolutive, on pourrait s'attendre à ce que ces pressions interdépendantes sélectionnent les individus ayant une fonction inflammatoire relativement améliorée, ainsi qu'une résistance à l'insuline légère à modérée. 1 Cependant, nos ancêtres, qui vivaient un mode de vie exigeant de chasseurs-cueilleurs caractérisé par de longues périodes d'activité physique et un régime riche en protéines, étaient également largement exempts d'athérosclérose et de diabète. Ainsi, pour de nombreux chercheurs intéressés par les causes sous-jacentes de ces troubles, une question évolutive clé est maintenant ouvertement posée : est-il possible que le modèle adaptatif d'une époque antérieure ait entraîné une réponse inadaptée dans notre environnement moderne dominé par des habitudes de plus en plus sédentaires , une abondance d'aliments riches en glucides et un risque réduit de mortalité due aux infections courantes ? 1,2 Si oui, notre épidémie actuelle d'athérosclérose et de diabète est-elle prévisible sur la base de principes biologiques évolutifs ?

Les données cliniques à l'appui de cette position proviennent de plusieurs sources disparates. D'une part, l'athérosclérose est maintenant reconnue comme un trouble caractérisé par une altération chronique de la fonction inflammatoire, 3 et des marqueurs clés de l'inflammation et de la réponse immunitaire innée, y compris la protéine C réactive (CRP), l'interluékine-6, le facteur de nécrose tumorale-α, et plusieurs molécules d'adhésion cellulaire ont été liées à la survenue future d'infarctus du myocarde et d'accidents vasculaires cérébraux à la fois dans les populations en bonne santé et chez les personnes atteintes d'une maladie coronarienne connue. 4,5 Ces données ont renforcé la nécessité d'aller au-delà du cholestérol dans notre compréhension des causes de l'athérothrombose et ont conduit à l'hypothèse que l'utilisation supplémentaire de biomarqueurs inflammatoires, tels que la CRP, peut améliorer les méthodes d'évaluation du risque cardiovasculaire global. 6

Il est en outre reconnu que les facteurs de risque d'athérosclérose et de diabète de l'adulte se chevauchent étroitement et que les deux troubles peuvent provenir d'antécédents similaires. Ce fait, et la propension des patients diabétiques à avoir une athérosclérose prématurée, a conduit à une hypothèse de « sol commun », qui suggère, en partie, que ces deux troubles partagent une base inflammatoire et peut-être génétique mutuelle. 7 À l'appui de cette observation sont des observations transversales liant la résistance à l'insuline et le diabète à une inflammation de bas grade et des altérations du système immunitaire inné, 2,8-10 ainsi que le fait que les adipocytes sécrètent des cytokines pro-inflammatoires, reliant ainsi les l'obésité avec à la fois l'athérogenèse et le diabète. Des données épidémiologiques prospectives très récentes appuient également ce point de vue. L'étude à grande échelle sur la santé des femmes a recruté des individus apparemment en bonne santé sans anomalie manifeste du métabolisme du glucose. l'apparition du diabète de type II. 12 Ce résultat était vrai même après ajustement pour l'indice de masse corporelle et lorsque les analyses étaient limitées aux personnes ayant des taux d'hémoglobine A1C <6.0 à l'entrée.

Une hypothèse de cause commune axée sur l'inflammation permet également d'expliquer pourquoi les thérapies pharmacologiques visant à réduire l'athérosclérose pourraient être efficaces dans la prévention du diabète. En particulier, l'évaluation post hoc de l'étude de prévention de l'athérosclérose coronaire de l'ouest de l'Écosse a révélé des taux réduits de diabète incident associé à l'utilisation de statines. 13 Ces données sont intrigantes car les statines réduisent non seulement le cholestérol LDL, mais réduisent également la CRP d'une manière indépendante du LDL. 14,15 De même, l'aspirine, un agent connu pour réduire le risque cardiovasculaire en relation directe avec les niveaux de base de CRP, 16 a très récemment été montré à des doses élevées pour inhiber spécifiquement la fonction de l'I-κ-kinase-β, une protéine clé impliquée dans la régulation de l'inflammation qui interfère avec la signalisation de l'insuline et contribue à la fois à la résistance à l'insuline et au diabète. 17

Aussi intrigantes que soient ces observations, l'hypothèse clinique selon laquelle une réponse immunitaire accrue entraîne une vulnérabilité accrue de la plaque soulève la question de savoir pourquoi une distribution de l'inflammation dans la population existe en premier lieu et quels pourraient être les déterminants sous-jacents de cette distribution. In the present issue of Circulation, Espinola-Klein and colleagues 18 provide evidence for one potential source of this heightened inflammatory response by evaluating the relationship between infectious burden and the extent and prognosis of patients with atherosclerosis. In brief, among 572 patients undergoing clinical evaluation for coronary disease in the German AtheroGene project, an increasing prevalence of seropositivity directed against herpes simplex virus, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, Hémophilus influenzae, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, ou Helicobacter pylori was found to be associated with an increased prevalence of advanced atherosclerotic lesions and a reduced overall prognosis. These data thus provide confirmatory evidence of a link between total infectious burden and atherosclerotic severity, an observation previously made by others. 19,20

When interpreting these data, investigators must be careful not to confuse association with causation and they need to consider alternative possibilities. Cross-sectional studies cannot establish a temporal relation between exposure and disease, and it is extremely difficult for studies using this (or retrospective) designs to exclude the possibility that the observed associations are due to confounding rather that to any particular causal pathway. Individuals with greater infectious burdens may seem to be at increased vascular risk only because they are older, have increased levels of cigarette consumption, less access to care, or reduced socioeconomic status. All of these factors are associated independently with both infection and atherosclerosis and thus represent alternative (but noncausal) explanations for observed links between infection and coronary disease. In a similar vein, investigators must be careful not to assume that evidence of various infectious organisms residing within atherosclerotic tissue necessarily implies a causal relation. Although suggestive, such studies are prone to selection bias and have difficulty excluding the possibility of an “innocent bystander” effect in which obligate intracellular organisms are present at the lesion site due to an unrelated inflammatory response.

Two alternative approaches to evaluating the association between infection and atherosclerosis that are less likely to be affected by bias and confounding are prospective cohort studies (in which the exposure of interest is ascertained before the onset of disease and in which multiple confounding variables can be simultaneously addressed) and direct randomized trials of antibiotic therapy. Fortunately, great progress is being made on both of these fronts.

With regard to prospective cohort studies evaluating early life exposure to infectious organisms and the subsequent development of cardiovascular disease, results have generally ranged between no observable association to small but nonsignificant effects. In a recent overview analysis of 10 prospective studies of H pylori seropositivity and coronary death or nonfatal myocardial infarction that together evaluated 2916 cases, the pooled odds ratio was only 1.15 (95% confidence intervals, 0.96 to 1.37). 21 Similarly, for C pneumoniae, where retrospective evidence, histological studies, and experimental work are the strongest, a pooled analysis of 3169 case patients from 15 prospective studies found an almost identical overall odds ratio of 1.15 (95% confidence intervals, 0.97 to 1.36). 22 Such large-scale analyses clearly indicate that caution needs to be used when evaluating the infectious hypothesis of atherosclerosis and that investigators need to weigh the value of different study designs carefully. At the same time, it is important to recognize that even large, prospective, epidemiological studies cannot be considered definitive because most did not specifically address the concept of total infectious burden and almost all were limited to the initial development of atherosclerosis rather than to secondary events. Of note, the one prospective study that did evaluate multiple pathogens simultaneously as potential sources of inflammation, as well as determinants of future vascular risk, failed to find significant evidence of association. 23

With regard to antibiotic trials in the secondary prevention of coronary events, published trials have had mixed results, and none have been of adequate size to address the link between infection and atherosclerosis carefully. Of the completed trials, the Azithromycin in Coronary Artery Disease: Elimination of Myocardial Infection with Chlamydia

(ACADEMIC) study 24 has been the most informative, and it indicates that any use of antibiotic therapy to reduce vascular risk is currently inappropriate. However, as Grayston 25 has carefully pointed out, trials of far larger sample size are needed to test this hypothesis fully. At least 3 well-designed, large-scale studies are now well underway employing either azithromycin or gatifloxacin as potent anti-Chlamydial agents in the secondary prevention of acute coronary events.

Clinicians should be aware, however, that even these randomized trials are likely to be only partially informative. If positive, they will provide critical evidence that at least one infectious organism plays a role in the late stages of coronary disease (although an alternative, but less likely, direct anti-inflammatory effect of the agent tested might also be argued). If null, these trials will tell us only that certain antibiotic regimens do not reduce recurrent vascular event rates. Although a null finding in secondary prevention would likely reduce investigator enthusiasm for the antibiotic approach, such a finding should not scientifically be construed to dismiss the possibility of causation, particularly with regard to earlier stages of plaque development. Results of ongoing antibiotic trials will also need to be considered in light of organisms other than Chlamydia. As suggested in the data from Espinola-Klein and colleagues, 18 several alternative bacterial and viral pathogens are capable of triggering a chronic immune response. For example, although again not demonstrating causality, a growing body of literature has found association between periodontal disease and coronary risk. 26

Where then do we stand with regard to inflammation, infection, and atherothrombotic disease and how should we judge the evidence? The answer remains one of uncertainty, and investigators must continue to move forward with critical but open minds. Only a few years ago, there was virtually no clinical evidence that inflammation played a fundamental role in atherothrombosis. It will take several years more to discern what the triggers of that inflammation are and whether infection is a key determinant of that response.

In the meantime, it is hard to imagine that our ancestors, who faced commensal organisms, life threatening plagues, and chronic parasitic infestation, did not have a greater “infectious burden” than what we currently face. Yet, it is only in our modern times that atherosclerosis and diabetes have become epidemic. From a clinical perspective, it is reassuring that diet, exercise, and lifestyle changes can so effectively reduce rates of both atherothrombosis and diabetes. 27,28 If we are, in fact, destined from an evolutionary standpoint to be at risk for these conditions, we should be vigilant in reminding our patients that prevention remains highly effective.

Finally, as cardiologists reflecting on evolutionary determinants of atherogenesis, plaque rupture, platelet aggregation, and acute thrombosis, we may need to step back and recognize how lucky we are to live in an era with a markedly prolonged mean life expectancy. As Fernandez-Real and Ricart 1 have suggested, for our ancestors with a life expectancy of 35 to 40 years, “the advantages of a high cytokine responder (eradication of injury) or moderate insulin resistance (protection from starvation) overcame the possible inconveniences of atherosclerosis.” In our current environment, these inconveniences may prove to be at the root of our ongoing epidemic.

The opinions expressed in this editorial are not necessarily those of the editors or the American Heart Association.


The Second Line of Defense

If you have a cut on your hand, the break in the skin provides a way for pathogens to enter your body. Assume bacteria enter through the cut and infect the wound. These bacteria would then encounter the body&rsquos second line of defense.

Inflammatory Response

The cut on your hand may become red, warm, and swollen. These are signs of aninflammatory response. This is the first reaction of the body to tissue damage or infection. As explained in Chiffre below, the response is triggered by chemicals called cytokines ethistamines, which are released when tissue is injured or infected. The chemicals communicate with other cells and coordinate the inflammatory response. You can see an animation of the inflammatory response at this link:http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/inflammatory.html.

This drawing shows what happens during the inflammatory response. Why are changes in capillaries important for this response?

Leukocytes

The chemicals that trigger an inflammatory response attract leukocytes to the site of injury or infection. Leukocytes are white blood cells. Their role is to fight infections and get rid of debris. Leukocytes may respond with either a nonspecific or a specific defense.


Introduction

The SARS-CoV-2 pandemic, which is believed to have originated in Wuhan in 2019, has already led to the deaths of over 340,000 people, a number that is rising steadily at this time [1]. Indeed, the virus represents one of the most important challenges to global health since Spanish Flu in 1918. At this stage, no effective treatment or vaccine is available and the mortality rate is estimated at around 2% [2]. One of the striking features of SARS-CoV-2 infection is that there is a very heterogeneous clinical outcome in different population groups. In particular, mortality risk is greatly increased in older people and also those with underlying health conditions such as cardiovascular disease, hypertension or diabetes. The explanation for these associations is unclear although a dysregulation in immune function with age (‘immune senescence’) is a well-established phenomenon. However, to date, the importance of previous infection history has received little interest as a potential determinant of clinical outcome. In particular, all adults harbour a range of persistent viral infections and this ‘virome’ plays an important role in promoting maturation of immune function and may also impact on the ability to generate immune responses to novel pathogens [3]. As such a primary infection with COVID-19 builds on an established platform of chronic infectious burden and this legacy may act as a determinant of outcome.

The herpesvirus family is one of the best characterized and largest group of persistent viral infections [4]. These eight viruses share a range of features including a relatively mild primary infection in most cases followed by lifelong persistence as a consequence of viral latency and sustained immunological control of viral replication. Cytomegalovirus (CMV) is the largest member of this family with a genome of 235 kb that encodes over 160 proteins. The clinical sequelae of CMV infection include a range of characteristic features and several of these would suggest that this virus, in particular, may act as a important influence on the clinical outcome of SARS infection. In this regard, any such association might be seen in either the extent of SARS-CoV-2 viral replication or the quality of the subsequent immune response. A secondary influence of the acute inflammation leading to enhanced CMV reactivation must also be considered.

Cytomégalovirus

Cytomegalovirus is one of the most common persistent infections within the human population and it is likely that over 4 billion people are infected at the current time [5]. Infection is often encountered very early in life but may occur at any age and is usually asymptomatic. The virus then persists in a range of tissues including myeloid cells, vascular endothelium and renal tissue. Of note, the rates of CMV seropositivity (a marker of persistent infection) are very high in populations that have suffered high mortality rates from SARS-CoV-2 infection such as northern Italy, China and Spain [6]. In addition, infection rates are higher in people from lower socio-economic groups, a subset of the population that appears to have higher mortality rates from SARS-CoV-2 infection [7]. A striking feature of Covid-19 is the increased mortality rate in men compared to women and here it may be noteworthy that the influence of CMV on longer term health in women may be less significant than observed for men [8].

One of the characteristic and unique features of cytomegalovirus infection is its influence on the immune response. The virus acts as a hugely important influence on the maturation and long term composition of the immune repertoire [9, 10]. This is seen most clearly in the number and proportion of cytotoxic T and NK lymphocytes within the peripheral circulation which are increased by 30 to 40% in CMV-seropositive individuals [11,12,13]. Importantly this expansion in the number of virus-specific effector and memory cells is associated with a substantial decrease in the relative proportion of naive lymphocytes. Further associations include alterations in systemic inflammatory markers and infection of a proportion of myeloid cells. The significance of these findings in relation to the impact of SARS-CoV-2 infection on immune health are discussed below.


Cytomegalovirus infection of trophoblast cells elicits an inflammatory response: a possible mechanism of placental dysfunction

Objectif: We sought to determine whether cytomegalovirus infection of extravillous trophoblast cells induces inflammatory changes that lead to cell death.

Study design: Extravillous trophoblast (HTR-8/SVneo) cells were infected with cytomegalovirus. Cell death assays were performed 8 to 48 hours after infection. The expression and secretion of cytokines (interleukin-6 and -8) preceding cell death was measured by polymerase chain reaction and enzyme-linked immunosorbent assay.

Résultats: Cell viability (lactate dehydrogenase assay) was reduced approximately 20%, and rates of apoptosis (measured by TdT-mediated dUTP-X nick end labeling [TUNEL] assay) were increased approximately 40% at 16 to 48 hours after infection. Significantly elevated levels of caspase-3 mRNA levels were observed before increased cell death. Interleukin-6 and -8 mRNA expression and protein secretion were up-regulated 8 to 16 hours after cytomegalovirus infection.

Conclusion: Placental exposure to cytomegalovirus induces an inflammatory response that precedes invasive trophoblast cell death. Cytomegalovirus may prevent normal placental invasion, which results in adverse reproductive outcomes that are associated with placental dysfunction.


Résumé

Fond—Positive and negative associations between cytomegalovirus (CMV) infection and coronary artery disease (CAD) have been reported. We postulated that the susceptibility to CMV-induced CAD might relate to patterns of inflammatory and immune responses to CMV infection and that sex might have an effect on these responses.

Méthodes et résultats—In 151 men and 87 women being evaluated for CAD, blood samples were tested for humoral (Ab+) and cellular (Tc+) responses to CMV and for C-reactive protein (CRP). In men, an elevated CRP level was a significant determinant of CAD even after adjustment for CAD risk factors (OR, 3.1 95% CI, 1.21 to 7.97). CMV seropositivity was associated with elevated CRP levels on multivariate analysis (P=0.006). In contrast, in women, CMV seropositivity was independently predictive of CAD (OR, 41.8 95% CI, 4.12 to 423.74). CRP level in women with CAD was >25% higher than those without CAD, but the difference did not reach statistical significance. Importantly, compared with CMV Ab−/Tc− women, CAD prevalence was higher in Ab+/Tc− and Ab+/Tc+ (13% versus 68% and 64%, both P<0.005) but not in Ab−/Tc+ women (25%). There were no differences in age, smoking, diabetes, hypertension, and hypercholesterolemia among women with different types of immune responses to CMV infection.

Conclusions—The mechanisms by which CMV predisposes to CAD in men and women may be different. In men, CMV appears to contribute to CAD risk, insofar as it predisposes to inflammation. In women, other mechanisms, possibly related to the type of immune response generated by the host, appear to be responsible for the proatherogenic effects of CMV.

Various lines of mechanistic evidence imply a possible role of infection in atherosclerosis. Consonant with these investigations are epidemiological studies demonstrating associations between coronary artery disease (CAD) and several pathogens, including cytomegalovirus (CMV), Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, and herpes simplex virus. 1 2 3 4 5 6 7 8 Other studies, however, have yielded negative results. 8 9 10 11 12

The link between infection and atherosclerosis has traditionally been assessed by identifying infected individuals through the presence or absence of antibodies directed at the pathogen. We thought the issue might be more complex, because previous studies have shown 13 14 15 that the type of immune response (humoral or cellular) importantly determines whether a given infection leads to pathogen-induced disease. The humoral immune response functions mainly to prevent infection by extracellular agents, whereas the cell-mediated immune response is more critical for elimination and control of intracellular pathogens. The relative intensities of the humoral and cellular immune responses generated by an infectious agent depend on multiple factors, including the specific pathogen and the genetic determinants of the individual host.

Data compatible with the importance of the cellular immune response to control intracellular pathogens come from studies of infectious diseases such as AIDS, 13 14 chronic hepatitis B, 16 and leishmaniasis, 17 18 19 which suggest that a humoral response conveys susceptibility to disease, whereas a cellular response conveys resistance. In addition, our recent studies demonstrated that considerable host variability exists in the inflammatory responses to CMV infection, 20 as reflected by elevated C-reactive protein (CRP) levels.

Because of this heterogeneity and the marked influence of sex on susceptibility to CAD and because of the presumed roles of inflammatory and immune responses in CAD, we postulated that overall susceptibility or resistance to CMV-induced CAD will be determined by sex-related heterogeneity of the inflammatory and immune responses to CMV infection. The purpose of the present investigation, therefore, was to examine the hypotheses that (1) the presence or absence of an inflammatory response to CMV is sex-related and (2) the type of immune response mounted by the host to CMV contributes to susceptibility or resistance to CMV-associated CAD.

Méthodes

Patient Characteristics

This study was approved by the NHLBI Institutional Research Board. Of the 238 individuals, 151 (63%) were men 169 (71%) were white. Ages ranged from 30 to 81 years (mean, 57.2 years median, 57.0 years). Each individual was admitted for evaluation of chest pain or abnormal noninvasive tests and underwent diagnostic coronary angiography. These individuals also formed the basis of another study designed to determine whether the influence of CMV on CAD is modulated by induction of an inflammatory state. 20 For primary analysis, CAD was defined as any angiographic evidence of atherosclerosis, including presence of plaque in any segment of the epicardial coronary arteries. A patient was defined as being free of CAD only if all coronary arteries were angiographically smooth. Approximately 95% of individuals had blood drawn at the time of catheterization, but none had blood drawn >3 years after the diagnostic study. No individual without CAD was admitted to the study unless blood for immunologic testing was drawn within 3 years of coronary angiography. No patient admitted to the study had unstable symptoms, and none had a myocardial infarction within the previous 3 months.

Determination of Risk Factors for CAD

Risk factors for CAD analyzed included age, sex, cigarette smoking, diabetes, hypercholesterolemia, hypertension, and seropositive CMV status. A patient who had stopped smoking >20 years ago and who was <30 years of age when he or she stopped smoking was considered not to have smoking as a risk factor. A patient was considered to have diabetes if he or she was taking insulin or oral hypoglycemic agents or had previously received such treatment and was currently using dietary modification to control the condition. A patient was considered to have hypercholesterolemia if he or she had a serum cholesterol value >240 mg/dL (6.2 mmol/L) or was receiving cholesterol-lowering treatment. A patient was considered to have hypertension if he or she had received the diagnosis or was being treated with antihypertensive medications and/or dietary modification.

Immune Response to CMV Antigens

Blood samples from each individual were tested for (1) anti-CMV IgG antibodies and (2) the proliferation of T lymphocytes from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) in response to CMV antigens. 21

Antibody Status to CMV

Serum collected for detection of antibodies was frozen at −80°C. CMV IgG antibodies were determined by ELISA (Cytomegelisa II, Biowhittaker). Antibody results were calculated from standard curves provided by the manufacturer. A positive result was determined prospectively: an ELISA value <0.25 U was considered negative, and a value of ≥0.25 U was considered positive, indicating prior exposure to CMV. Samples were tested in triplicate and in 2 separate experiments.

Isolation of PBMCs

PBMCs were separated from whole blood on lymphocyte separation medium (Organon Teknika Corp) by centrifugation at 1800 rpm for 25 minutes at room temperature. Separated cells were collected and washed twice in PBS (Gibco Laboratories). The number of viable cells was determined by trypan blue exclusion. PBMCs were cryopreserved in aliquots in liquid nitrogen until used.

CMV Antigen Preparations

Human CMV, Towne strain, was obtained from the American Type Culture Collection and grown in human fibroblasts, HEL299 (ATCC CCL-137), for preparation of the viral antigens. Growth media consisted of MEM (Gibco) supplemented with 2% FBS and antibiotics. Virus titer was measured on HEL299 cells. Protocols for CMV antigen preparations have been published. 21 22 23 CMV antigens were prepared with (1) heat-inactivated CMV (1 hour at 56°C) obtained from supernatants of CMV-infected fibroblasts final viral concentration was 10 5 pfu before inactivation 22 (2) cell lysates of CMV-infected fibroblasts by repeated freezing and thawing 23 and (3) 0.08% glutaraldehyde-fixed CMV-infected fibroblast cells. 21 Both cell lysates and fixed cells were prepared from 2×10 6 cells/mL by infecting a 90% confluent monolayer of human fibroblasts with CMV at a multiplicity of infection of 10. Cells were collected by centrifugation at 50% cytopathic effect. Stocks were divided into aliquots and stored at −70°C. CMV antigen controls were obtained from noninfected fibroblasts (mock-infected cells), prepared exactly as described for CMV-infected cells.

T-Lymphocyte Proliferation

T-lymphocyte proliferative responses were performed in 96-well flat-bottom plates (Costar). PBMCs (100 μL 3×10 6 /mL) were added to each well. PBMCs were cultured at 37°C with 5% CO2 in RPMI 1640 (Gibco) containing 5% human AB serum, 2 mmol/L l -glutamine, 100 U/mL penicillin, 100 μg/mL streptomycin, and HEPES buffer, with or without antigen stimulation. Six days after culture, or 3 days for phytohaemagglutinin stimulation, each well was pulsed with 1 μCi of [ 3 H]thymidine and harvested 18 hours later, and thymidine incorporation was determined. Samples were assayed in triplicate and expressed as mean cpm. Data are presented as stimulation index (cpm of cultures in the presence of CMV antigens divided by cpm of cultures in the absence of antigens). If a sample responded to two thirds CMV antigen preparations (heat-inactivated supernatants of CMV-infected fibroblasts, CMV-infected cell lysates, or fixed CMV-infected fibroblasts) by a stimulation index >4, the response was considered positive. Positive controls included (1) 3 days of stimulation with phytohaemagglutinin (1:200 Gibco) (2) influenza A/Bangkok RX73 (flu grown in embryonated eggs and used as infectious allantoic fluid at an infectivity of 2×10 4 tissue culture infectious dose50/well at a final dilution of 1:1000) (3) Candidose antigen (Greer Laboratories, Inc, final dilution of 20 mg/mL) and (4) a pool of irradiated (5000 rad) PBMCs from 3 unrelated healthy donors (2×10 6 /mL). Negative controls included (1) supernatants, cell lysates, and fixed cells from mock-infected fibroblasts prepared exactly as described for CMV-infected cells and (2) RPMI media control.

C-Reactive Protein

Serum CRP was measured by fluorescence polarization immunoassay technology (TDxFLEx analyzer, Abbott Laboratories). CRP levels of 95% and 98% of healthy individuals (n=202) were ≤0.5 mg/dL and ≤1.0 mg/dL, respectively. The between-run coefficients of variation (CVs) of this assay (n=31) were 4.3% and 2.2% at mean levels of 1.10 mg/dL and 2.94 mg/dL, respectively.

Analyses statistiques

Tests were 2-sided. Categorical data were analyzed by Fisher’s exact test. The dichotomous variable indicating presence or absence of CAD was modeled as a function of other factors or variables by multiple logistic regression. The odds ratio was used as a measure of risk of CAD in patients with a given risk factor compared with those without that factor. Covariates considered were age, sex, cigarette smoking, diabetes, hypercholesterolemia, hypertension, and seropositive CMV status. All covariates were individually examined as predictors of CRP and CAD by simple correlation analyses. They were further analyzed as a group for their predictive value for CAD by multiple logistic regression. Multiple linear regression was used to analyze their predictive value for CRP. These analyses were performed with SAS procedures (SAS software system for PC Windows). 24

Résultats

Of the 238 subjects, 158 (66%) had CAD ranging from presence of plaque to significant stenoses. As previously found, 20 factors significantly associated with CAD were age, male sex, smoking, diabetes, hypercholesterolemia, elevated CRP (>0.5 mg/dL), and CMV seropositivity in univariate analysis. On multivariate analysis, after adjustment for these factors, age (OR, 2.3 P=0.0001), male sex (OR, 6.0 P=0.0005), and hypercholesterolemia (OR, 3.5 P=0.0007) were retained as significant risk factors, whereas diabetes was of borderline significance (OR, 3.0 P=0.0068). 20

Sex Differences in Associations Among CMV Infection, CRP Levels, and CAD

Of 151 men, 113 (75%) had CAD mean age was 57.2 years (median age, 57.0 years). Anti-CMV IgG antibodies were detected in 62% of CAD patients, compared with 61% of those without CAD (Figure 1 ). Mean CRP value was higher in men with CAD than in those without (0.86±0.05 versus 0.59±0.07 mg/dL, P=0.01 Figure 2 ). Of men with CAD, 76% had CRP levels >0.5 mg/dL, versus 50% of those without CAD (P=0.004). When adjusted for traditional CAD risk factors (age, smoking, diabetes, hypercholesterolemia, and hypertension) and CMV seropositivity by multivariate analysis, elevated CRP level was a significant independent predictor of CAD (odds ratio, 3.1 95% CI, 1.21 to 7.97 P=0,02). Although CMV seropositivity was not significantly associated with CAD in men, CMV seropositivity was associated with elevated CRP levels (P=0.03 on univariate analysis) and was an independent determinant of CRP on multivariate analysis after adjustment for CAD and CAD risk factors (β=0.27 95% CI, 0.08 to 0.46, P=0.006).

Femmes

Of 87 women, 45 (52%) had CAD. Their mean age was 57.0 years (median age, 57.0 years). The frequency of traditional CAD risk factors (except smoking, P<0.05) was similar in men and women (Table 1 ). Of 45 women with CAD, 40 (89%) had anti-CMV IgG antibodies, whereas only 20 of 42 (48%) of those without CAD were CMV-seropositive (P=0.001 Figure 1 ). After adjustment for traditional CAD risk factors, the presence of anti-CMV antibodies was a highly significant predictor of CAD (odds ratio, 41.8 95% CI, 4.12 to 423.74 P=0.0016). In contrast to the findings in men, although mean CRP in women with CAD was >25% higher than CRP in women without CAD, the difference did not reach statistical significance (0.95±0.06 versus 0.75±0.05 mg/dL, P=0.1 Figure 2 ).

Influence of the Type of Immune Responses to CMV on CAD Prevalence

We next determined whether the type of immune response to CMV influenced the prevalence of CAD. Four types of immune response patterns were found. The most common was a humoral response (Ab+/Tc−) the least common was a cellular response (Ab−/Tc+). The types of immune responses to CMV infection generated by the total cohort and by the women and men are shown in Table 2 .

Most importantly, we found that the type of immune response to CMV influences CAD prevalence in women, whereas no relationship between the type of immune response and CAD prevalence was found in men (Figure 3 ). CAD prevalence was 5 times higher in Ab+/Tc− (P=0.0005) and in Ab+/Tc+ women (P=0.003) than in Ab−/Tc− women (those with no immunologic evidence of prior CMV infection). CAD prevalence in women with a cellular response (Ab−/Tc+) was not different from the Ab−/Tc− group but was significantly lower than that of the Ab+/Tc− group (P=0.016). There were no differences in age, smoking, diabetes, hypercholesterolemia, or hypertension among the women with different types of immune response to CMV infection (all P>0.1).

Discussion

In a previous investigation of the same cohort, 20 we demonstrated that one mechanism by which CMV infection contributes to CAD appears to be through the inflammatory response it evokes, as reflected by elevated CRP levels. We also found that the inflammatory response to CMV infection varied considerably among individuals infected with CMV. In the present investigation, we further explored the variability of host responses to CMV infection and how these might influence susceptibility and resistance to CMV-associated CAD. We focused specifically on sex differences and differences in the type of immune responses: cellular or humoral.

The conclusion presented in our previous paper, that CMV is a risk factor for CAD only insofar as it contributes to an inflammatory response, derived from an analysis of the total cohort. 20 In the present study, however, we found a sex-based heterogeneity in mechanisms and found that the data suggesting a possible link between CMV and CAD via induction of an inflammatory response were driven by the data in men. Women, who constituted a minority of the study cohort (37%), displayed different results, which were masked when data from the population as a whole were assessed.

In the present study, an elevated CRP level was a significant determinant of CAD in men (adjusted odds ratio, 3.1 95% CI, 1.21 to 7.97 P=0,02). Whereas CMV infection was not associated with CAD, it was independently associated with elevated CRP levels (P=0.006). In contrast to the data in men, CMV infection in women was not significantly associated with elevated CRP levels. This finding is compatible with the first hypothesis examined in the present investigation, that the presence or absence of an inflammatory response to CMV is sex-related. Most interestingly, in women, CMV seropositivity was independently predictive of CAD, a relationship that was highly significant (odds ratio, 41.8 95% CI, 4.12 to 423.74 P=0,002). However, the association between elevated CRP levels and CAD was not as strong in women as it was in men. It therefore seems that men, more consistently than women, mount an inflammatory response to CMV infection and that this response appears to predispose to CAD (although the data do not prove a causal relationship between CMV and CAD via a CMV-induced inflammatory response). In women, conversely, the dominant mechanism relating CMV to CAD appears not to relate to inflammation, at least as assessed by CRP levels, but rather to act by some other, as yet undefined mechanisms.

In an attempt to obtain further insights as to how differences in pathogen-host interaction might contribute to host susceptibility versus resistance to CMV-related CAD, we examined our second hypothesis, which proposed that the type of immune response to CMV infection contributes to susceptibility or resistance to CAD. This was stimulated by our recent finding in a group of healthy blood donors that CMV infection evokes diverse immune responses (J.Z. et al, unpublished data, 1998). Some individuals had neither a humoral (antibody) nor T-cell response to CMV antigens (Ab−/Tc− subgroup) these individuals either were never exposed to CMV or were successful in clearing the virus and at the time of testing had no immunologic evidence of prior infection. Others, all of whom demonstrated immunologic evidence of prior infection, had either a humoral phenotype (Ab+/Tc− subgroup), a cellular response (Ab−/Tc+ subgroup), or a combined response (Ab+/Tc+ subgroup). A similar variety of immune responses was found in the present population (Table 2 ).

We found that although there was no influence of immunoresponse patterns on disease susceptibility in men, susceptibility to CMV-related CAD was limited to women with a humoral immune response to CMV infection. Thus, compared with the Ab−/Tc− women, CAD prevalence was higher in the Ab+/Tc− and in the Ab+/Tc+ women (13% versus 68% and 64%, both P<0.005) but not in Ab−/Tc+ women (25%). These differences could not be explained by subgroup-related differences in age, smoking, diabetes, hypercholesterolemia, and hypertension (all P>0.1).

These results indicate that multiple mechanisms exist whereby CMV infection and perhaps infection by other pathogens contribute to CAD. They also indicate that the relative contribution of these mechanisms to atherogenesis is sex-determined and is influenced by whether or not the host mounts an inflammatory response to CMV infection as well as by the nature of the immune response. The data suggest that CMV, at least in men, may contribute to CAD, insofar as it induces an inflammatory response (although it must be emphasized that insofar as an inflammatory response contributes to CAD, CMV can be considered only one possible factor). In women, however, CMV infection is an independent predictor of CAD risk and is not associated with elevated CRP levels.

There are at least 2 possible explanations, not mutually exclusive, to account for the findings in women that susceptibility to CMV-associated CAD occurs in the humoral response subgroups, whereas resistance is observed in the cellular responders. First, it is possible that a cellular response to CMV, an intracellular pathogen, conveys greater control of viral activity than a humoral response. This explanation implies that the cellular response is primary in determining outcome. If this were the sole explanation, however, it might have been expected that greater control of viral activity would be accompanied by lower CRP levels and that women with a combined humoral and cellular response would have a lower prevalence of CAD than women with a humoral response who lacked a cellular response. This was not observed.

The alternative explanation focuses on the humoral immune response as the major player. Thus, it is possible that the humoral response to CMV is a reflection of antibody-induced autoimmune disease. In this regard, there is now growing evidence that autoimmune responses may play a role in atherosclerosis. 25 26 Even more relevant to our concept that the antibody response to CMV infection may predispose to atherosclerosis through autoimmune mechanisms are the many examples of immunopathology triggered by the host’s immune response to viral infection. Perhaps the best-studied potential mechanism for infection-induced immunopathology is that of molecular mimicry, which is based on the invading pathogen having peptides highly homologous to host peptides. The immune response targeted to the infectious pathogen would, through molecular mimicry, effectively result in the development of autoantibodies or autoaggressive T cells to host peptides.

In addition to the information relating to potential mechanisms by which CMV and presumably other pathogens contribute to atherogenesis, our results also help to explain the conflicting epidemiological evidence relating to the possible role of infectious agents in atherosclerosis. Although some studies have found an association between CMV and atherosclerosis or restenosis based on analysis of CMV seropositivity, other studies have questioned such a relationship. This controversy may be due to the paucity of women in these studies in whom a direct association between CMV seropositivity and CAD is observed and to the failure to concomitantly analyze an index of inflammation, such as CRP elevations. Our study also demonstrates the importance of the type of immune response mounted by the host to the infectious agent in determining whether or not the infection predisposes to vascular disease.

Several caveats must be considered relating to our conclusions. First, the study design of this investigation is cross-sectional in nature. Such a design cannot establish causality. It can only establish an association. Hence, any conclusion derived from such a study must be considered preliminary and hypothesis-generating rather than hypothesis-proving. Second, as implied in our discussion about different populations responding differently to a specific infection, it is possible that our conclusions may be limited to the particular population of men and women we studied. Third, our non-CAD control group consisted of individuals who, on clinical evaluation, had some suggestion of CAD. These individuals may not be representative of other individuals without CAD who lack clinical features triggering the decision to perform coronary angiography. In addition, it is unclear why the level of CRP appears to be high in our control group. Fourth, our analysis on the type of immune response is based on single assessments of selected immunologic responses therefore, our proposed hypotheses will have to be evaluated further in the future with more frequent immunologic assessments in larger numbers of men and women. Finally, the number of women in each immune response category is small the results therefore need to be confirmed by larger studies. Nonetheless, we believe it likely that our conclusions will prove to be valid, considering that (1) our hypotheses were formulated prospectively, (2) the results are consistent with those demonstrating the important role of host response in determining susceptibility or resistance to various diseases induced by many other pathogens, and (3) our results help to explain otherwise disparate results in the literature relating to CMV and CAD.

In summary, the results of this investigation provide further evidence that CMV contributes to atherogenesis. The data suggest, however, that the dominant mechanisms by which CMV predisposes to CAD in men and women are different. In men, if CMV contributes to CAD, it would appear to do so insofar as it predisposes to inflammation, whereas in women, CMV is an independent risk factor for CAD. These observations raise the possibility of novel therapeutic strategies for the prevention or treatment of atherosclerosis. Thus, it might be possible to alter disease outcome favorably through the use of vaccines or cytokine-based strategies designed to change an immune response directed against a causally relevant pathogen from one that conveys disease susceptibility to one that enhances resistance. This concept would be especially attractive if similar associations were also demonstrated between CAD and infection with other pathogens, such as C pneumoniae et H pylori, and with the immune response to these pathogens.

Tableau 1. Patient Characteristics

Data (except age) are number (%) of patients. There were 158 patients with CAD and 80 without CAD in the total. Age, male sex, hypercholesterolemia, diabetes, and smoking, but not hypertension, were significant risk factors for CAD (all P<0.05). There were 113 men with CAD and 38 without CAD. Significant risk factors for CAD in men were similar to in the total. There were 45 women with CAD and 42 without CAD. Significant risk factors, except smoking and hypertension, for CAD in women were similar to in the total. The frequency of CAD risk factors (except smoking, P<0.05) was similar in men and women.

Tableau 2. Patterns of Humoral and Cellular Immune Responses to CMV Infection

Data presented are number (%) of patients. Ab indicates antibody Tc, T-cell proliferation −, negative and +, positive. P values between sexes were 0.014 in Ab−/Tc−, 0.54 in Ab+/Tc+, 0.62 in Ab+/Tc−, and 0.066 in Ab−/Tc+.

Figure 1. Prevalence of anti-CMV antibodies in men and in women with CAD (CAD+) and without CAD (CAD−).

Figure 2. Mean levels of CRP (mg/dL) in men and in women with CAD (CAD+) and without CAD (CAD−).

Figure 3. Prevalence of CAD in men and in women with different types of immune response to CMV infection. Ab+ and Ab− indicate antibody response positive and negative, respectively Tc+ and Tc−, T-lymphocyte proliferative response positive and negative, respectively.

We thank Rita Mincemoyer for her excellent clinical assistance and data acquisition, Bill Schenke for his help in the preparation of the figures, and Rene Costello for his excellent technical assistance.


Voir la vidéo: Le diagnostic et la prise en charge de linfection fœtale à cytomégalovirus par Yves VILLE (Juin 2022).


Commentaires:

  1. Kedric

    Cette situation m'est familière. Il est possible de discuter.

  2. Kezahn

    Ouais, maintenant c'est clair... Et puis j'ai pas trop compris tout de suite

  3. Tygolrajas

    Le message autoritaire :), cognitivement...



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